PNAS：脂肪酸链的长度或能帮助预测个体患帕金森疾病的风险

2021年12月14日 讯 /生物谷BIOON/ --一个人是否会患上帕金森疾病或许就是一个纳米级的游戏了，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Cell models of lipid-rich α-synuclein aggregation validate known modifiers of α-synuclein biology and identify stearoyl-CoA desaturase”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现，溶酶体中的脂肪酸链或许只比正常长度的链长半纳米（不到DNA分子直径的一半），其或与一种退化形式的戈谢病（Gaucher disease）发生有关，而戈谢病是一种与帕金森疾病相关的遗传性疾病。

长链脂质(绿色)在疾病培养物的溶酶体(红色)中积累(右)，而不在健康细胞中积累(左)。

图片来源：Northwestern University

文章中，研究人员表示，这些脂肪酸或脂质链的长度或能帮助解释为何某些携带基因GBA1有害突变的患者从不会患帕金森疾病。Joseph Mazzulli博士说道，患帕金森疾病的人群可能会积累这些长链，其具有额外的粘性且能与α-突触核蛋白相互作用；我们假设那些不会进展为帕金森疾病的患者并不会积累这些长链，因此其就会受到保护。

GBA1的突变是帕金森疾病最常见的已知遗传性风险因素，该基因的单一突变会导致近10%的几率患帕金森疾病，但两个突变（从父母双方各遗传了一个）则会导致溶酶体储存疾病—戈谢病，其主要特点表现为溶酶体无法处理糖基化的脂肪酸以及随后这些脂肪酸链的积累。一些戈谢病患者会进展为与帕金森疾病相似的疾病症状，这或许就反映了GBA1突变引发帕金森疾病的不确定性，因此研究人员就想通过联合研究来分析戈谢病的细胞模型，从而阐明这种无法解释的风险的来源。

当对细胞中的溶酶体进行分析时，科学家们发现了一种特殊的脂质家族，其长度不正常，相差十分之一至二分之一纳米，而且尤其具有神经毒性；这些脂质会刺激α-突触核蛋白聚集物的形成，这些错误折叠的蛋白质团块或与帕金森疾病症状直接相关；利用一种能降低长链长度脂质水平的药物来处理细胞或许就能减少α-突触核蛋白的聚集并逆转神经毒性的表型，这就证实了长链长度或许就是一种有效的因素。

此外，研究者还发现，能在溶酶体中切割突触核蛋白的特殊蛋白—组织蛋白酶-B（cathepsin-B），除了存在长链脂肪酸链外，其需要处于不活跃的状态就能产生神经毒性表型；而抑制患者机体衍生的神经元培养物中的组织蛋白酶-B的活性就能阻断减脂药物的保护性效应，这项新发现或能帮助解释最近在帕金森疾病患者中进行脂质缩短药物的临床试验的失败。

图片来源：https://www.pnas.org/content/116/41/20760

研究者Mazzulli说道，我们认为患者需要一种活性状态的组织蛋白酶-B才能使得这些药物发挥作用；这一发现或能帮助指导未来科学家们的临床试验，并筛选出携带功能性组织蛋白酶-B的患者；另外，激活组织蛋白酶-B的活性同时还能减少纸质的组合性疗法或许就能带来一定的治疗效益。下一步研究者Mazzulli计划和额同时在帕金森疾病模型中研究这些脂质链的长度，他们相信，长链长度和无活性的组织蛋白酶-B的组合或能更加清晰地预测GBA1突变患者患帕金森疾病的风险。

如果研究者寻找脂质长链和组织蛋白酶-B的话，这两种因素在一起或许就能揭示为何某些患者会患帕金森疾病，而其他人则不会。综上，本文研究结果表明，研究人员所进行的细胞筛查能帮助他们探究突触蛋白病（Synucleinopathy）发生的机制并完善候选药物，包括硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂和其它脂质调节剂等。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Thibaut Imberdis,Joseph Negri,Nagendran Ramalingam,et al. Cell models of lipid-rich α-synuclein aggregation validate known modifiers of α-synuclein biology and identify stearoyl-CoA desaturase, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI:10.1073/pnas.1903216116