Hepatology：香港大学王宁等团队发现肝癌免疫治疗新策略，锁定T细胞“油门”与“刹车”的平衡，打破治疗瓶颈
来源：iNature 2026-03-19 12:34
本研究确立了SRC激酶FYN与LCK之间的平衡，是通过代谢重编程调控Tpex细胞终末耗竭的关键调节因子。该发现提示，调控FYN/LCK激酶平衡是克服HCC免疫治疗耐药性的一种有前景的策略。
免疫检查点阻断（ICB）在肝细胞癌（HCC）治疗中展现出前景，但患者应答率仍不理想。祖细胞耗竭T（Tpex）细胞是ICB的关键应答者，但关于Tpex细胞在HCC中维持的调控机制尚不明确。
2026年3月11日，香港大学王宁和香港浸会大学Tan, Hor-Yue共同通讯在Hepatology 在线发表题为FYN/LCK kinase balance as a metabolic switch orchestrates progenitor exhausted T Cell differentiation in hepatocellular carcinoma的研究论文。
该研究通过对HCC单细胞RNA测序数据集进行整合分析，作者构建了耗竭CD8+ T细胞图谱，并鉴定出FYN是ICB应答者中Tpex细胞的标志物。CD8+ T细胞中FYN的缺失会诱导LCK过度活化，从而在高亲和力抗原刺激下驱动终末耗竭。
机制上，LCK过度活化通过触发Tpex细胞中过度的糖酵解并损害线粒体功能，破坏了代谢稳态。相反，抑制LCK可提升代偿性FYN活性，恢复线粒体功能并维持Tpex细胞的干性。在临床前HCC模型中，在T细胞扩增期间进行短暂的LCK抑制，通过增加Tpex细胞的持久性和干性，增强了过继性细胞疗法的疗效。此外，在抗PD1治疗前进行预防性的低剂量LCK抑制，可扩大Tpex细胞池，减少终末耗竭，并改善治疗效果。
综上，本研究确立了SRC激酶FYN与LCK之间的平衡，是通过代谢重编程调控Tpex细胞终末耗竭的关键调节因子。该发现提示，调控FYN/LCK激酶平衡是克服HCC免疫治疗耐药性的一种有前景的策略。
近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变了多种癌症的治疗前景，但其在肝细胞癌（HCC）中的疗效仍不理想。作为抗肿瘤免疫的核心，CD8⁺T细胞在肿瘤微环境中遭受持续的抗原刺激，逐渐进入一种功能失调状态，称为耗竭。耗竭的CD8⁺T细胞以抑制性受体表达升高和效应功能受损为特征。值得注意的是，在耗竭T细胞池中鉴定出两个不同的亚群：前体耗竭（Tpex）细胞和终末耗竭T（Tex）细胞。
Tpex细胞具有自我更新和干细胞样特性，而Tex细胞则已终末分化，其共抑制受体表达更高且持久性较差。尤为重要的是，Tpex细胞独特的干细胞样特性使其能够自我更新并分化为效应子代细胞，成为维持抗肿瘤免疫的储备库，也是免疫治疗成功的关键决定因素。既往研究已证实，在临床前模型和HCC患者中，Tpex细胞是介导ICB应答的关键T细胞亚群。然而，关于Tpex细胞如何被维持或走向耗竭的分子机制仍不清楚。
SRC家族激酶（SFKs），包括LCK和FYN，是T细胞受体（TCR）激活的关键驱动因子。新近证据表明，主要由不同激酶介导的TCR信号可能导致不同的生物学结局和细胞命运。尽管如此，LCK/FYN的平衡是否以及如何调控Tpex细胞的命运，目前尚不明确。
模式机理图（图片源自Hepatology ）
本研究证明，在HCC中，FYN与LCK激酶之间的平衡主导着Tpex细胞的耗竭进程。作者发现FYN是维持Tpex细胞的关键调控因子。FYN的缺失会驱动CD8⁺T细胞中LCK的代偿性过度激活，进而导致糖酵解代谢重编程和线粒体损伤。
相反，低剂量、可逆的LCK抑制能够通过重新激活FYN来减轻Tpex细胞的终末耗竭，从而改善线粒体功能。作者进一步证实，在临床前HCC模型中，预防性LCK抑制联合ICB疗法可通过扩增Tpex细胞池，实现更优的肿瘤控制。本工作揭示了LCK/FYN平衡调控Tpex细胞命运的机制，并提示靶向该平衡可作为增强肝癌ICB应答的治疗策略。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001740
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