科学家们如何利用多种组合性疗法成功治疗人类多种癌症？

近年来，随着治疗癌症的新型疗法的不断问世，很多癌症患者的疾病得到了极大缓解甚至临床上的治愈，然而仍然有很大一部分比例的患者遭受着癌症的折磨，为此科学家们就尝试利用多种疗法组合的形式来对这些患者进行治疗，同时取得了显著的疗效，本文中，小编就整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们如何利用组合性疗法来治疗多种人类癌症，分享给大家！

【1】Nat Med：免疫疗法与结直肠癌靶向性疗法组合或有望让患者产生更好的治疗效果

doi：10.1038/s41591-022-02181-8

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Combined PD-1， BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer： a phase 2 trial”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究推动了一项针对难治性结直肠癌患者的临床试验，旨在改善患者对疗法的反应，同时研究者还提出了针对其它癌症形式的具有广泛意义的见解。文章中，研究人员进行了包括37名携带BRAF V600突变的患者（这种突变在大约10%的结直肠癌患者中被发现）的概念验证单臂2期临床试验，这一研究工作代表了针对这一患者群体的首个将免疫疗法和靶向性疗法结合的临床试验。

免疫疗法与结直肠癌靶向性疗法组合或有望让患者产生更好的治疗效果。

图片来源：Nature Medicine (2023). DOI:10.1038/s41591-022-02181-8

文章中，研究人员报道了对组合性疗法产生反应的患者机体的持久性反应，并揭示了靶向性疗法或能与免疫疗法结合从而在患者的治疗上产生更好的结局。如今，免疫疗法和靶向性疗法代表了过去十年里癌症治疗的两大突破，通过将这两种方法进行结合，研究人员观察到了对疗法能产生反应的患者明显增加了，而且其机体出现了前所未有的疗效持久性，18%的患者在试验中停留了一年甚至更长时间。研究者Nir Hacohen表示，本文研究结果表明，这两种疗法结合在一起使用时或许会产生巨大的潜能，这或许值得进一步进行临床调查和临床前试验，从而确定最佳的靶向性手段，进而增加患者机体抵御BRAF突变的结直肠癌的免疫反应性。

BRAF突变在很多癌症中都存在，最常见于黑色素瘤中，BRAF是MAPK信号通路（是一个蛋白质链）的一个组分，当其被遗传突变所破坏时就会导致不受控制的细胞生长，治疗这类癌症的多种药物如今已经被开发用于靶向作用该通路的组分了。在黑色素瘤中，BRAF抑制剂一直以来都非常有效，大多数患者都表现出了对药物的强烈初始反应，但在BRAF发生突变的结直肠癌患者中，仅有不到5%的患者会对结直肠癌抑制剂表现出治疗反应，而对某些癌症非常有效的免疫疗法通常在治疗结直肠癌上效果并不理想（大约4%携带微卫星不稳定性异常特征的癌症除外）。

【2】Nat Cancer：三种免疫检查点抑制剂联合使用有望治疗胰腺癌

doi：10.1038/s43018-022-00500-z

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的研究人员发现了一种新型的三种免疫疗法的联合使用，靶向T细胞和髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）中的免疫检查点或能成功重编程了肿瘤免疫微环境，并大大改善了胰腺癌临床前模型中的抗肿瘤反应。

在这项新的研究中，这些作者在小鼠和人类胰腺癌中使用了全面的免疫分析，以系统地确定免疫疗法抵抗性机制并研究潜在的治疗靶标。他们发现，中和肿瘤免疫微环境的几种不同的免疫抑制机制极大地提高了实验室模型的生存率，指出了这种极其致命的无反应性的癌症的潜在治疗方案。

研究者Ronald DePinho博士表示，这种三联免疫疗法在我们的模型中导致了前所未有的治愈性反应。普遍的观点是胰腺癌对免疫疗法无能为力，但这项临床前研究表明，胰腺癌在正确的联合疗法面前也会很脆弱。此外，这些靶标在人类胰腺癌样本中的存在，提出了令人兴奋的可能性，即这种治疗组合有一天可以帮助我们的患者。

胰腺癌是美国癌症死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例是在晚期诊断出来的。胰腺癌也被认为是“非免疫原性的”，意味着它对常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂没有反应。这部分是由于肿瘤免疫微环境中的免疫抑制条件造成的，但这种抵抗背后的机制还没有完全被理解。

【3】Nature：II期临床试验表明组合使用瑞拉利单抗和纳武单抗可安全有效地治疗III期黑色素瘤患者

doi：10.1038/s41586-022-05368-8

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过进行一项II期临床试验发现，在手术前给III期黑色素瘤患者组合使用免疫检查点抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）和纳武单抗（nivolumab）是安全的，并且完全清除了57%的患者体内的所有活体肿瘤。

除了达到病理完全缓解（pathologic complete response， pCR）的主要终点外，总体病理缓解率（手术时剩下多达50%的活体肿瘤）为70%。在这种手术前的新辅助治疗中，没有患者出现3级或4级免疫相关不良事件，也没有确认的毒性相关的手术延误。研究者Rodabe Amaria表示，对于临床III期黑色素瘤，手术后癌症复发的风险可高达50%。新辅助免疫治疗的目标之一是通过评估早期的可用手术治疗的疾病的治疗方法来减少复发的机会，这些治疗方法对IV期黑色素瘤是成功的。我们的研究结果支持瑞拉利单抗和纳武单抗的组合使用作为III期黑色素瘤新辅助疗法的一种安全和有效的治疗方案。”

瑞拉利单抗是一种新型免疫检查点抑制剂，可阻断存在于T细胞表面的LAG-3蛋白，这种蛋白在黑色素瘤中经常上调表达。纳武单抗是一种PD-1抑制剂。2022年3月，美国食品药品管理局（FDA）根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心于2022年1月在NEJM期刊上报道的RELATIVITY-047研究的结果，批准了组合使用这两种免疫检查点抑制剂用于治疗IV期黑色素瘤。

【4】Mol Cancer：开发出一种有望治疗三阴性乳腺癌的新型组合性疗法

doi：10.1186/s12943-022-01601-0

三阴性乳腺癌（TNBCs，Triple-negative breast cancers）是乳腺癌的临床侵袭性亚型，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer上题为“Ceritinib is a novel triple negative breast cancer therapeutic agent”的研究报告中，来自路易斯安那州立大学等机构的科学家们通过研究发现，FDA批准的用于治疗其它癌症类型的药物组合或能有效治疗对化疗耐受的三阴性乳腺癌。

科学家开发出一种有望治疗三阴性乳腺癌的新型组合性疗法。

图片来源：Mol Cancer 21, 138 (2022). doi：10.1186/s12943-022-01601-0

三阴性乳腺癌肿瘤缺失雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（HER2），代表12%-55%的三阴性乳腺癌亚型往往携带着雄激素受体（AR， androgen receptors），由于雄激素受体能刺激雌激素受体阴性的乳腺癌中肿瘤细胞发生进展，因此其或有望成为三阴性乳腺癌疗法的特殊靶点，同样地，由于相当一部分数量的三阴性乳腺癌患者会对紫杉醇耐药，因此研究人员迫切需要开发出新型乳腺癌疗法，紫杉醇是一种FDA批准的用于治疗三阴性乳腺癌的化疗制剂。

通过对患有三阴性乳腺癌的小鼠模型和患者组织进行研究，研究人员对133种FDA批准的对雄激素受体细胞有治疗效应的药物进行筛选，结果发现，FDA批准的用于治疗肺癌的药物色瑞替尼(Ceritinib)或能有效抑制雄激素受体三阴性乳腺癌细胞的生长，为了改善这种反应，研究人员选择FDA批准的用于治疗前列腺癌的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)来进行研究。

【5】Sci Adv：新型组合性疗法或有望治疗特定肺癌

doi：10.1126/sciadv.abm8780

肺癌是全球癌症死亡的头号原因，其每年大约会导致180万人发生死亡；近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究发现，将免疫疗法与一种能阻断肺癌中常见基因突变的药物结合在一起或许能作为一种治疗特定肺部肿瘤的新型组合性疗法，相关研究结果或能帮助研究人员选择患者进行临床试验，从而证实这种组合性疗法是否能对人类有效。

尽管有些肺癌患者能通过免疫疗法得到有效的治疗，但这对于大多数患者或许并不奏效，仅有四分之一的患者在诊断后能存活超过5年时间，因此目前研究人员迫切需要找到新型疗法或将现有药物进行组合开发出新型组合性疗法。研究者Julian Downward说道，近些年来，很多科学家们都重点关注将免疫检查点阻滞疗法（一种免疫疗法）与KRAS抑制剂结合起来是否有效，这种抑制剂能通过阻断KRAS的突变版本来发挥作用，KRAS基因能帮助控制细胞生长和死亡的基因，由于这种突变大约存在于三分之一的肺癌患者中，因此其或许有望作为一种非常有希望的治疗靶点。

这项研究中，研究人员追踪了免疫检查点阻滞疗法结合KRAS抑制剂的组合性疗法在小鼠机体中的治疗效应，在那些已经拥有大量活性免疫细胞的肿瘤（所谓的免疫热点肿瘤）中，这种疗法能够成功控制癌症，然而，在免疫系统无法产生强烈的免疫反应的情况下，联合疗法或许就是无效的。2021年，首个KRAS抑制剂被批准用于治疗携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者，而且研究人员正在进行多项临床试验来揭示将这种抑制剂与免疫检查点阻滞疗法结合进行治疗的有效性。

【6】Cancer Immunol Res：新型药物组合或能激活机体的自然杀伤性细胞免疫力来破坏癌细胞

doi：10.1158/2326-6066.CIR-21-0587

大部分激活免疫系统的皮肤癌药物都能通过诱导T细胞攻击肿瘤来发挥作用，但当T细胞被激活时间太久时，其就会损耗并停止工作。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“Targeting WEE1/AKT Restores p53-Dependent Natural Killer–Cell Activation to Induce Immune Checkpoint Blockade Responses in "Cold" Melanoma”的研究报告中，来自宾夕法尼亚州立大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，当T细胞不再发挥作用时，另一种类型的免疫细胞（自然杀伤细胞）或许就会被用来填补空缺，也可能会重新振作T细胞来攻击黑色素瘤。文章中，研究人员识别出了一种特殊的药物组合策略，其或能激活小鼠机体中自然杀伤细胞所介导的免疫力，单一制剂目前在临床中正在使用但其并未联合使用，且这种新型药物组合必须被证明能在人类机体中有效使用。

研究者Gavin Robertson表示，由于多种因素影响，在黑色素瘤患者中往往很难实现长期有效的治疗，其中的一种原因包括T细胞的耗竭，当癌症患者利用药物来治疗增强其机体中T细胞所介导的免疫力时，这种情况或许就会随着时间延续而发生；如果T细胞所介导的免疫力不再发挥作用，那么切换成为这种激活自然杀伤细胞所介导的免疫力的通路或许可能是一项重大的研究进展。

研究者解释道，自然杀伤性细胞在实体瘤中可能是缺乏的，这或许是由于吸引其进入肿瘤的信号的限制所致，一旦进入肿瘤后期就会被激活，同时肿瘤中也会出现一般的免疫抑制微环境，目前研究人员迫切需要开发出新型疗法来增加自然杀伤性细胞的浸润或者在肿瘤中被激活。作为基因组的守护者，p53基因就是一类负责抑制肿瘤发生的特殊蛋白，然而，黑色素瘤细胞能通过产生鼠双微体基因蛋白（MDM proteins，Murine Double Minute proteins）来对抗这种攻击，从而就能阻碍p53蛋白的活性并预防这一途径再次被激活。

【7】JNCI：新型药物组合策略或有望增强肝癌患者机体的抗肿瘤免疫反应

doi：10.1093/jnci/djac051

免疫检查点阻断能联合抗血管生成疗法或能诱导血管正常化和机体的抗肿瘤免疫力，对于治疗肝细胞癌有一定的疗效；但最初的免疫疗法是否以及如何影响随后抗血管生成疗法的效率，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上题为“Increased CD8+ T-Cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors after PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗肝细胞癌的新型疗法策略，其或能在使用多激酶抑制剂药物之前，首先利用免疫检查点抑制剂来处理肿瘤，从而有望帮助治疗患这种致命性疾病的患者；研究者指出，这种新型顺序方法（sequencing approach）或能增强双重药物疗法的治疗效率，并有可能降低长期使用药物的程度，从而减少患者毒性药物的暴露。

图片来源：https://academic.oup.com/jnci/article-abstract/114/9/1301/6547055?redirectedFrom=fulltext&login=false

研究者Dan G. Duda说道，单独或联合使用多激酶抑制剂，随后再使用免疫检查点阻断剂，这种策略历来能够检测治疗肝细胞癌患者的疗法，然而目前没有人知道逆转这些疗法的治疗顺序可能会产生什么样的影响，于是研究者Duda决定在那些反向非标准顺序疗法下接受治疗的患者进行回顾性的分析来找出答案，当了解到在25名肝细胞癌患者队列中产生了良好的研究结果后，研究者将其研究扩展到了肝细胞癌小鼠的临床前模型中，结果发现，首先使用免疫检查点阻断疗法或能放大宿主机体的免疫反应，这或许会增强药物索拉非尼（sorafenib）的有效性并产生优越的治疗结果，索拉非尼是一种具有抗VEGFR（血管内皮生长因子受体）活性的标准多激酶抑制剂药物。

肝细胞癌是人类所面临的第二大致命性的癌症类型，其每年在全球会造成大约70多万人死亡，同时也是肝癌最常见的形式；早在15年前，药物索拉非尼就已经成为了治疗肝癌的系统性疗法，作为一种抗VEGFR抑制剂，其能通过靶向作用滋养肿瘤病促进其进展的血管来控制肿瘤的癌变；就其本身而言，免疫检查点抑制剂就好像程序性细胞死亡1（PD1）抗体，其能恢复宿主机体免疫系统激活并杀灭癌细胞的能力，在去年一项重大研究发现中，研究者指出，免疫检查点阻断或能帮助重编程肿瘤血管中的微环境，当与多激酶抑制剂联合使用时或许就能导致肝细胞癌中更多的T细胞浸润和激活，正是这一研究发现或许就能改变免疫检查点抑制剂和多激酶抑制剂的使用顺序，从而就能帮助研究人员在临床前模型中观察到会发生什么改变。

【8】JCI：实验性组合性疗法或有望帮助治疗人类胶质母细胞瘤

doi：10.1172/JCI142137

目前研究人员迫切需要开发出管理且治疗胶质母细胞瘤（GBM）的新方法。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Arginine deprivation alters microglia polarity and synergises with radiation to eradicate non arginine auxotrophic glioblastoma tumors”的研究报告中，来自伦敦帝国理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型有效的疗法来治疗胶质母细胞瘤，即同时使用ADI-PEG20和脑部病灶放射性疗法，这种双重疗法或能完全消除研究中动物模型机体中的肿瘤。

目前，胶质母细胞瘤是一种晚期疾病，患者的平均预期寿命不到两年时间，目前使用的方法是基于30多年前的疗法，因为如今科学家们在有效抵御这类肿瘤上并未取得太大的研究进展。本文研究中，研究人员提出了一种治疗胶质母细胞瘤的新型疗法，即将药物ADI-PEG20（一种能消除全身精氨酸的药物）与脑部病灶放射性疗法结合使用，基于这种新型疗法，研究人员或许就有望观察到迄今为止无法治愈的脑瘤是如何在体内模型中被完全消除的，而这些模型能发生自然死亡，且并不会表现出任何疾病的迹象。

研究者Sarmiento教授说道，通过这种新型组合性疗法，我们或许就有望治愈动物体内的侵袭性和终结性疾病；通过对死亡后动物机体的分析就能检测到其大脑的免疫反应，尤其是小胶质细胞如何在治疗期间被激活，从而引导其攻击肿瘤细胞并促进肿瘤的完全消除。研究人员所获得的数据时治疗这类肿瘤患者的一线希望，因为无论是新型抗癌药物如何成功，其在中枢神经系统中的疗效目前都是非常有限的，主要是因为其难以抵达大脑内部的癌细胞靶点处。

【9】NEJM：三种药物组合疗法或有望延长转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存期

doi：10.1056/NEJMoa2119115

达洛鲁胺(Darolutamide)是一种有效的雄激素受体抑制剂，其与非转移性去势难治性前列腺癌患者的总体生存率的增加有关，然而达洛鲁胺、雄激素剥夺疗法以及药物多西他赛（docetaxel）的组合是否会增加转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在NEJM杂志上题为“Darolutamide and Survival in Metastatic， Hormone-Sensitive Prostate Cancer”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过进行一项国际、随机双盲安慰剂对照的III期临床试验后发现，在雄激素剥夺疗法和化疗中加入雄激素受体抑制剂达洛鲁胺或能延长患有转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存期，这类前列腺癌在大多数情况是致命的。

针对转移性激素敏感性前列腺癌患者的标准疗法包括在雄激素剥夺疗法中加入化疗药物多西他赛或雄激素受体通路抑制剂，后两种疗法的作用是降低雄激素的作用效果，比如睾酮等。然而结合所有三种疗法的临床试验往往会产生相互矛盾的结果；为了阐明其中的具体细节，研究人员设计了一项大型国际ARASENS试验，并按照1：1的比例随机分配了1306名转移性激素敏感性前列腺癌患者接受口服激素受体抑制剂达洛鲁胺或安慰剂，两者都与雄激素剥夺疗法和多西他赛相结合使用。

当533名患者发生死亡后，研究人员对两组患者的生存率进行了比较，患者被随访的时间中位数大约为3.5年，而那些接受达洛鲁胺患者在这段时间内的死亡的风险要比未接受达洛鲁胺患者的死亡风险低32.5%，服用达洛鲁胺的患者在发展为去势耐药性前列腺癌（对降低睾酮水平的疗法并没有反应）、疼痛以及对其它抗癌疗法的需求方面也经历了更大的延迟；相比将雄激素剥夺疗法与达洛鲁胺组合的疗法而言，三种疗法的组合并没有导致患者出现更多的副作用。

【10】Nat Cancer：两种癌症药物组合或能让免疫疗法更加有效地治疗胰腺癌亚型

doi：10.1038/s43018-021-00326-1

胰腺癌是一种预后较差的肿瘤类型，目前研究人员尚未开发出针对这种癌症的有效疗法，近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们在对小鼠模型进行临床前研究中发现了一种新方法，其或能利用两种癌症药物的靶向性组合从而使得免疫疗法能更加有效地治疗胰腺肿瘤，研究人员认为，这种有潜力的组合性策略或许也有望有效治疗其它类型的癌症。

两种癌症药物组合或能让免疫疗法更加有效地治疗胰腺癌亚型。

图片来源：Nat Cancer (2022). doi：10.1038/s43018-021-00326-1

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种最常见的胰腺癌，这类胰腺癌几乎总是致死性的，患者10年的生存率大约为1%左右，而且名为间质型PDAC的胰腺癌患者的预后尤其差，即使最强的组合性化疗手段也并不能改善患者的临床治疗结局。间质型PDAC对于诸如检查点阻滞剂等现代免疫疗法几乎没有任何反应，这其中或许涉及不同的原因，首先，肿瘤细胞表面几乎没有什么特征能使免疫T细胞将其识别为外源性物质；其次，微环境的性质并不能让治疗性的活性T细胞浸润到癌症中，因此研究人员将这类癌症称之为“冷肿瘤”。

如果这种微环境能被重编程来改善肿瘤中T细胞的浸润，那么免疫疗法或许就能带来更好的成功机会，为此研究人员对人类胰腺癌细胞和小鼠进行了一系列临床前实验来深度剖析这一假设。名为曲美替尼（trametinib）的药物或能对激活RAF-MEK-ERK信号通路的癌症表现出较好的前期治疗前景。由于间质型胰腺癌亚型能表现出对这一通路最高的激活特性，因此，抑制该通路的药物似乎就能提供一定的治疗效益，然而实验结果表明，基于曲美替尼的单一药物似乎并不足以有效治疗间质型胰腺癌。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！