iPSC获诺奖10余年，心脏再生医学迎来曙光！前沿进展亮相广东省医学会心血管病学学术年会

连雨不知春去，一晴方觉夏深！一年一度的广东省医学会心血管病学学术年会于近日举办。会上，众多著名专家纷纷带来心血管病学的前沿思考和对策。值得关注的是，在急危重症学组分会场上，与会嘉宾以《心脏再生医学前沿进展》为题作了精彩报告并引发热烈讨论。

报告介绍了心脏再生医学的发展历程以及代表性的临床研究，指出多能干细胞衍生心肌细胞植入疗法在心力衰竭等难治性心血管疾病中具有极大的治疗潜力。令人欣喜的是，目前该赛道国内外已有多家临床机构、创新疗法公司进入临床阶段，取得了多项亮眼进展。

二十多年艰辛探索，心脏再生医学迎曙光

心血管疾病的发病率在全球非传染性疾病中居首位，心力衰竭简称“心衰”，是心血管疾病的头号杀手。心衰是各种心血管疾病的严重阶段或终末阶段，其特点是心肌细胞数量减少和心脏功能的低下，而心肌细胞的功能一旦丧失是不可逆的。数据显示，全球心衰患者数量约6 430万[1]，中国≥35岁人群中心衰患者数量高达1 370万[2]。

目前，心衰（尤其是终末期心衰）的药物和器械治疗方法基本都是缓解症状，提高患者的生活质量，治标不治本，对已经坏死或者失去功能的心肌细胞无治疗作用。心衰唯一真正有效的治疗方法是心脏移植，但受供体资源匮乏和手术难度限制，难以大规模开展。在中国，近20％的患者接受心脏移植后存活时间不足三年[3]。临床上迫切需要新型治疗手段。而近二十多年来，干细胞技术的涌现和发展有望打破这一僵局。

心血管医学长期追求的目标之一是使受损的心脏组织得到再生。但事实上，心脏是人体自身再生能力最差的器官之一：成人每年只有0.5%至1%的新生心肌细胞，而且随着年龄的增长再生能力会越来越差。

心脏再生医学疗法最初是将具有自我更新和分化能力的干细胞移植到患者的心脏，以期修复或替换受损的心脏细胞，从而增强和改善心脏功能。第一代心脏再生疗法主要聚焦于成体干细胞，包括骨骼肌成肌细胞、骨髓单核细胞、间充质干细胞等。围绕这些类型细胞，欧洲、美国和日本先后开展了多项规模不等的临床试验，但取得的临床效果均较为有限。综合临床试验和实验室研究结果，研究人员认为，实验中观察到的一些功能改善可能得益于以上干细胞引起的旁分泌效应或免疫调节效应。随着再生医学研究的深化和技术发展，第二代心脏再生疗法聚焦于更多样化的技术途径，开展了基于心肌球样细胞（cardiosphere-derived cell，CDC）的ALLSTAR Trial等，提供了更多思路和探索方向。

经过二十多年的艰辛探索，目前最具潜力的心脏再生医学疗法是由多能干细胞分化的心肌细胞。多功能干细胞包括胚胎干细胞（Embryonic stem cell, ESC）和诱导多功能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）。ESC和iPSC在扩增能力、干性的保持方面都非常相似，可在体外无限扩增，并定向可控地分化为有功能的心肌细胞。

基于ESC的心脏再生医学研究，以法国巴黎第五大学Philippe Menasché教授开展的ESCORT Trial为例，该研究通过胚胎干细胞衍生心血管前体细胞治疗心衰。在该研究中，胚胎干细胞分化为心血管前体细胞后被包裹在一个纤维蛋白补片上，并移植到心包腔中。3个月以后，患者的心衰症状就得到了改善。NYHA分级从Ⅲ级降至Ⅰ级，而且左室射血分数也从26%提高到了36%，治疗效果显著。ESCORT Trial的试验结果表明，ESC来源的心血管前体细胞有利于心衰症状恢复和心室功能的改善。该研究是一项开创性研究，其提供了细胞扩增、分化和纯化的GMP规范，为这类细胞在临床应用中提供了非常重要的安全性数据。

然而，ESC因源于早期胚胎组织而存在伦理学争议，相比之下，iPSC没有来源和伦理方面的制约，所以在临床研究和最终细胞治疗商业化具有更大的潜力。此外，iPSC具有多向分化和强大自我复制的潜能，适用于大规模培养，批次间特性相对稳定；可以来源于患者身体，故可减小免疫排斥问题。随着基因工程技术的发展，iPSC的重编程方法已经得到了快速发展，重编程的效率、技术难度、制备难易、外源基因消除等方面得到不断提升和完善。

大放异彩，iPSC治疗心衰前景广阔

iPSC在疾病研究、细胞治疗等领域具有巨大价值。iPSC细胞治疗公司也受到了资本市场的高度关注，重磅交易不断涌现。国内多家iPSC企业获得资本市场支持。就iPSC驱动心脏再生医学赛道来看，国内领先玩家艾尔普再生医学已完成数亿元C轮融资。此外，近期（5月25日），日本该赛道先行者之一HeartSeed完成了20亿日元D轮融资。这两家公司的相关临床研究也取得了亮眼的进展。当然，除了产业界，学术界也在大力推进基于iPSC技术治疗心衰的临床研究。相信随着这一领域更多进展的涌现，心脏再生疗法的产业化进程将进一步加速。

全球基于iPSC技术治疗心衰的部分临床试验

数据来源：ClinicalTrials.gov

• 艾尔普再生医学

   

艾尔普再生医学成立于2016年，是一家全球领先的老龄化难治疾病再生医学创新疗法开发公司，聚焦于心血管系统等退行性疾病细胞治疗。公司在国内率先利用iPSC技术进行人体组织器官再生。2020年4月，上文提及的世界顶尖心脏外科专家Philippe Menasché教授正式加盟艾尔普再生医学，担任临床研究国际首席专家，推动干细胞临床研究的开展。据悉，目前艾尔普再生医学已经在iPSC领域获得了多个全国甚至是世界首个的荣誉。

例如，2019年该公司联合南京鼓楼医院启动了全球首例基于iPSC技术的心衰临床研究项目。2020年5月13日，Nature杂志独家报道了其开展的世界首个基于iPSC技术治疗心衰的成功案例，引起了国际干细胞领域和医学界的广泛关注和赞誉。这一领域的多位世界级专家，包括华盛顿大学著名心脏科专家Charles Murry教授和德国哥廷根医科大学Wolfram-Hubertus Zimmermann教授，都对这项临床实验给予了高度认可。据悉，这两例患者至今存活，已经随访4年多，各项心脏功能指标都得到一定的好转和提高。

2021年，艾尔普再生医学启动了全国首个iPSC卫健委临床研究备案项目，PI为南京鼓楼医院王东进教授。根据该公司既往披露信息，该项目已完成全部20例患者入组，是当前全球临床入组人数最多的iPSC临床研究[5]。

• 大阪大学

   

• HeartSeed

   

• 德国哥廷根大学

结语

以干细胞技术为代表的“再生医学技术”被誉为是继药物治疗和手术治疗之后的第三次医学革命，是近年来国际医学前沿重点发展领域。与移植器官相比， iPSC诱导分化产生心肌细胞并将其移植到心脏组织中的侵入性较小，使患者的术后生活质量远高于其他治疗方式。

随着iPSC治疗手段的完善，以及相关诊疗技术的不断发展，心衰iPSC治疗赛道也在快速向前推进。日本HeartSeed、大阪大学，以及德国哥廷根大学等赛道领先玩家都取得了瞩目的成就，而国内以艾尔普再生医学为代表的赛道先行者在临床研究进展方面更是领先。这些先行者的努力终将使我们迈入心衰诊疗新时代。

期待以iPSC为代表的前沿细胞疗法技术能够为全球数千万心衰患者带来变革性的疗法，从根本上解决这一巨大的未满足临床需求。