近30年的长期随访发现，经腹腔镜证实的子宫内膜异位症与卒中发病风险升高34%有关

子宫内膜异位症对于女性来说都不陌生，就算自己没有亲身经历过，但同学、朋友中大概也是见过的，毕竟有大约10%的女性都存在这种困扰[1]。

它的主要病因为子宫内膜组织迁移到子宫肌层、输卵管、卵巢、盆腔等其他部位，并随激素水平变化而发生周期性的增厚、脱落过程，临床表现主要包括月经周期相关的盆腔疼痛等症状，且可能影响迁移部位的结构与功能。

然而，除了因疼痛大大影响生活质量和造成局部组织结构损伤外，子宫内膜异位症的影响可能更加深远，甚至与其他看似风马牛不相及的疾病存在关联。

近日，来自美国亚利桑那大学流行病学和生物统计学系的Leslie V. Farland研究团队，在《卒中》杂志发表了一项重要研究成果[2]。

他们对来自护士健康研究II队列的112056人近30年的前瞻性随访数据展开分析，结果提示：相较于无子宫内膜异位症病史的参与者而言，经腹腔镜证实的子宫内膜异位症患者和卒中发病风险升高34%存在显著关联（风险比1.34，95%CI：1.10-1.62）。子宫切除术/卵巢切除术和激素治疗等是子宫内膜异位症和脑卒中发病风险之间重要的中介变量。

文章题图

此研究通过对长期随访的大型前瞻性队列展开分析，证实了子宫内膜异位症和脑卒中发病风险的相关性。此研究的结果也提醒女性和医疗机构，应当进一步认识子宫内膜异位症病史在心脑血管疾病中扮演的作用，并以此为契机，寻求改善脑卒中等心脑血管疾病的一级预防措施。

心血管疾病的性别差异及女性特有的心血管疾病危险因素是日益受到关注的话题[3, 4]。既往研究提示，子宫内膜异位症患者可能有着更高的高血压、高脂血症及心血管疾病风险[5, 6]，但子宫内膜异位症和卒中的关联尚不够明确。

根据目前已发表的研究结果，子宫内膜异位症和脑血管疾病风险升高19%、急性缺血性或出血性脑卒中风险升高16%可能存在关联[7,8]，但此类研究存在着随访时间较短、混杂因素校正不够充分和横断面研究无法明确因果关联等缺陷。子宫内膜异位症和卒中风险之间的相关性，仍需前瞻性、长时程、资料收集完善的研究给出更为准确可信的答案。

带着这一临床问题，Leslie V. Farland团队从护士健康队列II中，排除了队列开始时存在卒中、心肌梗死、非黑色素瘤皮肤癌之外的癌症、冠心病搭桥术等病史，以及未经腹腔镜证实的子宫内膜异位症病史的人群，最终对1989年6月-2017年6月间接受随访的112056人开展了分析。

在随访期间，子宫内膜异位症的诊断及确诊年份在每两年一度的问卷调查中进行收集，问卷中同时对参与者的诊断方式进行询问，子宫内膜异位症的确诊需要以腹腔镜检查结果这一临床金标准作为依据。

随访过程中脑卒中的诊断则由医生对医疗记录中的诊断进行检查并确认，并在符合标准的情况下依据国家卒中调查标准进行分类。医疗记录不足以明确诊断时，则依据研究参与者的个人信息进行证实。感染、创伤或恶性肿瘤导致的脑卒中予以排除。

研究者同时收集了身高、体重、月经特征、疾病史、口服避孕药史、吸烟史、体力活动、种族、收入、心肌梗死及脑卒中家族史、非甾体类抗炎药服用史、卵巢切除术或子宫切除术病史、绝经后激素应用情况等数据，并对随时间变化的特征每2年进行一次更新，膳食数据通过每四年一次的食物频率量表进行统计，并计算替代健康饮食指数。

在2770152人年的随访期间，共有893例脑卒中事件发生。矫正各类混杂因素后，相较于无子宫内膜异位症病史的参与者而言，经腹腔镜确诊子宫内膜异位症病史的女性和脑卒中发病风险上升34%显著相关（风险比1.34，95%CI：1.10-1.62）。

研究者同时对子宫内膜异位症和脑卒中之间的关联进行了中介效应分析，最终发现两者间的关联可能部分归因于子宫切除术/卵巢切除术（39.0%）、激素治疗（15.5%）、更年期年龄<45岁（12.3%）、高血压病史（8.4%）和高胆固醇病史（4.9%）等。

依据年龄、BMI、不育史等特征进行分层分析后提示，子宫内膜异位症和脑卒中发病风险间的关联依然稳定。在敏感性分析中，考虑到疾病发展早期的隐匿性，即便放宽子宫内膜异位症的诊断标准或将子宫内膜异位症诊断时间定义为症状出现前4、6、8年，都没有改变子宫内膜异位症和脑卒中发病风险间关联的显著性。

此研究利用大样本长程随访队列，成功为子宫内膜异位症和脑卒中之间的关联分析提供了较高质量的证据，回答了悬而未决的临床问题。中介效应分析提示了从子宫内膜异位症确诊，到脑卒中发病之间潜在的可能原因。此研究也启发临床医生，在为女性患者提供心血管、脑血管疾病风险咨询时，不能忽略生殖、妇科疾病病史的参考价值。

既往研究揭示，卵巢切除术和心血管代谢疾病发病风险增高存在关联[9]，子宫切除术和更高的心血管疾病风险相关[10]。另一方面，子宫内膜异位症会导致盆腔局部和全身系统处于慢性炎症状态[11]，与心脑血管疾病有关的C反应蛋白、白介素1、白介素6等炎症标志物表达有所上升[12-15]。这与本研究的发现有所重合。

此研究的优点包括：前瞻性设计、大样本、诊断标准可靠、近30年的长程随访、混杂因素的校正和完备的统计分析等，与此同时，此研究也存在着一些局限性，如子宫内膜异位症准确的发病时间难以确定，发病到最终确诊可能间隔数年；卒中的亚型根据现有数据无法明确；研究队列的来源并非由全体人群随机抽样决定。尽管如此，但瑕不掩瑜。

期待未来的研究能继续明确子宫内膜异位症和脑卒中之间的联系，进一步探究子宫内膜异位症和卒中亚型间的关联，并评估降低子宫内膜异位症患者心脑血管疾病发病风险的可靠途径。让月月被迫承受疼痛袭扰的患者，能够尽可能规避潜在的心脑血管事件，进而减轻疾病带来的生理心理负担。

参考文献

[1] Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med. 2020;382(13):1244-1256. doi:10.1056/NEJMra1810764

[2] Farland LV, Degnan WJ 3rd, Bell ML, et al. Laparoscopically Confirmed Endometriosis and Risk of Incident Stroke: A Prospective Cohort Study [published online ahead of print, 2022 Jul 21]. Stroke. 2022;101161STROKEAHA122039250. doi:10.1161/STROKEAHA.122.039250

[3] Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics--2015 update: a report from the American Heart Association [published correction appears in Circulation. 2015 Jun 16;131(24):e535] [published correction appears in Circulation. 2016 Feb 23;133(8):e417]. Circulation. 2015;131(4):e29-e322. doi:10.1161/CIR.0000000000000152

[4] Leening MJ, Ferket BS, Steyerberg EW, et al. Sex differences in lifetime risk and first manifestation of cardiovascular disease: prospective population based cohort study. BMJ. 2014;349:g5992. Published 2014 Nov 17. doi:10.1136/bmj.g5992

[5] Mu F, Rich-Edwards J, Rimm EB, Spiegelman D, Forman JP, Missmer SA. Association Between Endometriosis and Hypercholesterolemia or Hypertension. Hypertension. 2017;70(1):59-65. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09056

[6] Mu F, Rich-Edwards J, Rimm EB, Spiegelman D, Missmer SA. Endometriosis and Risk of Coronary Heart Disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9(3):257-264. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002224

[7] Okoth K, Wang J, Zemedikun D, Thomas GN, Nirantharakumar K, Adderley NJ. Risk of cardiovascular outcomes among women with endometriosis in the United Kingdom: a retrospective matched cohort study. BJOG. 2021;128(10):1598-1609. doi:10.1111/1471-0528.16692

[8] Chiang HJ, Lan KC, Yang YH, et al. Risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in Taiwanese women with endometriosis. J Formos Med Assoc. 2021;120(1 Pt 2):327-336. doi:10.1016/j.jfma.2020.10.005

[9] Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause. 2009;16(1):15-23. doi:10.1097/gme.0b013e31818888f7

[10] Howard BV, Kuller L, Langer R, et al. Risk of cardiovascular disease by hysterectomy status, with and without oophorectomy: the Women's Health Initiative Observational Study. Circulation. 2005;111(12):1462-1470. doi:10.1161/01.CIR.0000159344.21672.FD

[11] Harada T, Iwabe T, Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis. Fertil Steril. 2001;76(1):1-10. doi:10.1016/s0015-0282(01)01816-7

[12] Bedaiwy MA, Falcone T, Sharma RK, et al. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Hum Reprod. 2002;17(2):426-431. doi:10.1093/humrep/17.2.426

[13] Mu F, Harris HR, Rich-Edwards JW, et al. A Prospective Study of Inflammatory Markers and Risk of Endometriosis. Am J Epidemiol. 2018;187(3):515-522. doi:10.1093/aje/kwx272

[14] Agic A, Xu H, Altgassen C, et al. Relative expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 alpha-hydroxylase, vitamin D 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers. Reprod Sci. 2007;14(5):486-497. doi:10.1177/1933719107304565

[15] Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010;375(9709):132-140. doi:10.1016/S0140-6736(09)61717-7