Science：重大进展！WT1基因的−KTS变体是小鼠卵巢形成所必需的

通常情况下，性染色体为 XY 的小鼠发育睾丸，染色体为 XX 的小鼠发育卵巢。早期性腺是成为卵巢还是睾丸取决于细胞发育为作为睾丸支持细胞的塞托利细胞（Sertoli cell），还是发育为作为卵巢支持细胞的颗粒前细胞（pregranulosa cell）。这一决定来自一组基因的活性协调，比如 Y 染色体上的 Sry 基因，该基因有很短的时间窗口来推动睾丸的发育。如果不这样做，性腺就会默认成为卵巢。

在一项新的研究中，来自法国蔚蓝海岸大学、英国弗朗西斯-克里克研究所和瑞士日内瓦大学等研究机构的研究人员研究了一个称为Wt1的基因在小鼠性发育中的作用。为此，他们培育出了Wt1基因发生改变的小鼠，以了解该基因的作用。他们发现，WT1蛋白的一种形式（-KTS）对性腺的形成至关重要，因为如果缺乏这种蛋白，XY和XX小鼠的塞托利细胞和颗粒前细胞都无法形成。相关研究结果发表在2023年11月3日的Science期刊上，论文标题为“The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice”。

随后，这些作者研究了Wt1发生突变的小鼠，这些小鼠只制造-KTS形式的WT1蛋白。在这种情况下，他们发现它们产生了两倍的-KTS来弥补其他形式的WT1蛋白的缺乏。

较高的-KTS含量减少了XY性腺中Sry的表达，增加了参与卵巢发育的基因的表达。这使得SRY 的产生从未达到触发发睾丸发育所需的水平。这意味着XY小鼠在存在过多-KTS的情况下发育雌性性腺，这表明无论性染色体是 XX 还是 XY，-KTS形式的WT1是雌性性腺发育的早期触发因素。

在人类中，WT1 的突变可导致弗雷泽综合征（Frasier Syndrome），该疾病造成肾功能和性腺发育受损。它对 XX 和 XY 染色体的人都有影响，但最明显的是会导致 XY 染色体的人出现卵巢，尽管这些卵巢会在出生前退化。

论文共同作者、弗朗西斯-克里克研究所干细胞生物学与发育遗传学实验室负责人Robin Lovell-Badge说，“我们对Wt1及其变体的了解由来已久，但-KTS形式的真正作用直到现在才被人们发现。这一发现将有助于我们理解性腺发育的早期阶段，因为在这一阶段，仅有几个细胞会做出关键性的决定，而这些决定不仅会影响性腺的命运，还会影响身体其他部位的性别。”

论文通讯作者、蔚蓝海岸大学瓦尔罗斯生物研究所小组组长Marie-Christine Chaboissier说，“九十年代初，当睾丸决定基因Sry被确定后，人们希望参与选择制造睾丸或卵巢的其他主要角色能够迅速出现。但是，尽管许多其他必要的基因已经逐步出现，但是直到现在，在五个欧洲团队的共同努力下，才找到了一个与Sry相当的卵巢主决定基因。也许有点讽刺的是，这个寻找已久的因子是 Wt1 基因的一种变体，而 Wt1 基因也是在同一时期被描述出来的，然而，由于该基因和系统的复杂性，我们需要现代分子遗传学工具来获得这方面的证据。”

-KTS是卵巢支持细胞性别分化所必需的。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add8831。

论文第一作者、蔚蓝海岸大学Chaboissier 实验室资深科学家Elodie Gregoire说，“由于 WT1 的 -KTS 变体如此早地发挥作用，因此它代表了一个理想的切入点来破译参与卵巢发育启动的调控基因网络，这反过来可能有助于确定自发性或不明原因性发育障碍的分子和遗传基础。”

除了完成性别决定的重要拼图外，这一发现还将帮助科学家们了解WT1在其他系统中的作用，如肾脏发育和一种称为维尔姆斯肿瘤（Wilms tumor）的肾瘤。它还可能为更广泛的细胞命运决定机制提供线索。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elodie P. Gregoire et al. The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice. Science, 2023, doi:10.1126/science.add8831.

Researchers identify female sex determining gene in mice
https://www.crick.ac.uk/news-and-reports/2023-11-02_researchers-identify-female-sex-determining-gene-in-mice