研究发现肝脏再生过程中肝脏脂质动态变化信号转变为再生修复信号的关键“桥梁”因子

中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究组在《自然-通讯》（Nature Communications）上，在线发表了题为Acute liver steatosis translationally controls the epigenetic regulator MIER1 to promote liver regeneration in a study with male mice的研究论文。该研究发现肝脏再生过程中肝实质细胞的MIER1表观因子响应脂质动态改变，从而调控肝实质细胞增殖再生的机制。

哺乳动物的健康肝脏组织在肝损伤后具有强大的再生能力。作为一种“新建再生”，在肝脏组织经历2/3肝切或者急性毒性损伤后，处于静息期的肝脏细胞（主要为肝实质细胞）会重新进入细胞周期进行增殖，生成新的肝脏细胞，在不到两周的时间内恢复全部的肝脏质量和功能。而肝脏再生能力在脂代谢紊乱的肝脏组织中显著减弱，如酒精或非酒精性脂肪肝、衰老肝脏等，导致肝脏损伤后无法完全恢复细胞数量和正常功能，促进了肝纤维化、肝硬化等终末期肝病的发展。同时，临床肝脏移植手术中，供体肝脏的脂代谢异常（如脂肪肝）也会导致其无法在受体内正常增殖，导致“小肝症”和移植手术的失败。

肝脏脂质代谢稳态对维持肝脏再生潜能颇为关键，如在肝脏再生早期会出现明显的急性脂质积累，并抑制上述急性脂质积累会影响肝脏再生。然而，脂质稳态如何调控肝脏再生，同时脂代谢紊乱的肝脏为何再生潜能下降，其背后的分子机制均不清晰。

为了揭示肝脏再生过程中未知的关键调控因子，研究构建了肝脏再生的体内大规模CRISPR筛选平台，筛选鉴定出MIER1为关键再生调控因子。MIER1为中胚层诱导早期反应蛋白（mesoderm induction early response 1）。前期鲜有关于MIER1在调控肝脏再生或者肝脏功能中的研究。科研人员通过肝切实验发现，MIER1作为一个表观调控因子，在肝脏再生过程中起表观“刹车”的作用，即MIER1大量结合在细胞增殖相关基因的转录起始区域，抑制细胞增殖基因的表达，敲除MIER1可显著促进细胞增殖相关基因的开放程度，提高增殖相关基因的表达，促进肝脏再生。

研究发现，在肝切后小鼠的再生过程中，MIER1水平出现短暂的蛋白表达量下调，并在再生完成后期恢复到肝切前水平，这提示肝脏再生过程中存在MIER1的动态调控机制。进一步的研究发现，MIER1响应肝脏再生过程中的脂质急性积累，而脂质急性积累通过调控MIER1的蛋白水平行使重要的表观调控功能（图1）：肝脏脂质急性积累诱发肝实质细胞的急性应激反应，导致核糖体翻译过程的短暂抑制，从而影响MIER1蛋白翻译，引起MIER1蛋白水平的动态下调；而MIER1蛋白的下调会进一步促进染色质开放、细胞周期基因表达和肝脏再生。这一生理调控过程在衰老肝脏和高脂诱导的脂肪肝中明显受损，导致MIER1一直处于一个高表达状态，从而持续抑制细胞周期基因的表达；而敲除MIER1后衰老肝脏和高脂诱导的脂肪肝再生能力明显提高。

综上，该研究发现肝脏再生过程中脂质的动态改变调控了肝脏再生事件的进行，通过大规模体内筛选鉴定出表观因子MIER1是介导脂质动态信号转变为修复再生信号的关键“桥梁”因子。在健康肝脏中，再生早期脂质变化诱导的MIER1动态下调促进肝脏再生；而在肝脏脂肪代谢紊乱条件下，MIER1的持续表达抑制肝脏再生。该研究体现了正常肝脏再生过程中脂质代谢的时空变化与表观重塑的高度协同性，以及病理状态中上述协同性受损对肝脏再生修复的影响，提出了病理状态下促进肝脏再生的潜在策略。

研究工作得到中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金等的资助，并获得营养与健康所公共技术中心的技术支持。

肝脏急性脂肪变性通过MIER1促进肝脏再生功能的机制模式图