《科学》：暴增超80倍！哈佛/西奈山团队首次发现，产前发生的体细胞单核苷酸变异与精神分裂症有关

由西奈山伊坎医学院Andrew Chess、哈佛大学医学院Christopher A. Walsh和Shamil R. Sunyaev领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重磅研究成果[1]，首次探索了体细胞单核苷酸变异（sSNV）与精神分裂症之间的关系。

他们对61例精神分裂症患者大脑神经元进行了深度全基因组测序，并与25名对照者的测序结果做了比较，发现了一些在产前神经发生过程中出现的突变。具体来说，精神分裂症患者启动子附近转录因子结合位点处的CpG颠换和T>G替换率暴增，分别增加23倍和81.6倍。

尤其值得注意的是，其中一些变异会改变基因表达，包括精神分裂症风险基因和参与神经发育的基因。研究人员认为，这表明神经发生过程中的体细胞突变，可能有助于评估患精神分裂症的总体风险，以及辅助精神分裂症的精准诊疗。

▲ 论文首页截图

就在大约两年前，由精神疾病基因组研究协会（PGC）和精神分裂症外显子组测序元分析联盟（SCHEMA）发起的、当时最大规模的精神分裂症基因组学研究结果发布[2,3]，首次全面解析了精神分裂症的遗传起源。

上述这两个研究以及之前的基因组学研究，发现了很多影响精神分裂症发病风险的胚系基因变异，让我们对精神分裂症的遗传有了一定的认知。然而，体细胞突变与精神分裂症之间有没有关系，科学家仍知之甚少。

虽然去年有一项研究表明，体细胞拷贝数变异（CNV）与一部分精神分裂症病例有关[4]；但是体细胞单核苷酸变异（sSNV）与精神分裂症之间的关系仍属未知。

众所周知，围绕癌症体细胞基因变异的研究，发现了很多驱动癌症发生发展的基因变异。这也催生了癌症的精准诊疗和靶向治疗，改写了多种癌症的治疗范式。因此，探索体细胞变异与精神分裂症之间的关系，或许也能推动精神分裂症的精准诊疗。

为此，Andrew Chess等人对86名死者的背外侧前额叶皮层组织进行了深度全基因组测序，其中61名死者为精神分裂症患者，剩余25名死者作为对照。

▲ 研究流程示意图

总的来看，精神分裂症患者的全基因组体细胞单核苷酸变异计数平均为每个样本37.3个，而对照组为34.5个，两组之间没有显著差异。

而且，年龄与每个样本中较高的体细胞单核苷酸变异无关，这表明找到的变异应该是发生在产前的神经元前体中，并在出生后保持不变。

虽然在全基因组层面体细胞单核苷酸变异没有显著差异，但是研究人员发现，与对照组相比，精神分裂症患者的开放染色质区域的体细胞单核苷酸变异增加了。

在之前的癌症相关研究中，科学家已经发现由于结合的转录因子（TF）阻碍DNA修复，会导致体细胞单核苷酸变异在重叠DNase超敏感位点的活跃转录因子结合位点（TFBSs）上富集。因此，Andrew Chess等人想知道，精神分裂症患者体内是不是也存在类似的情况。

初步分析结果显示，与对照组相比，精神分裂症患者体内活性TFBS中点附近（±1kb）的体细胞单核苷酸变异确实显著增加。

▲ 确实增加了

随后，Chess等人注意到，在精神分裂症患者存在两种特殊的碱基替换模式，而在对照组中则没有。

一种是在启动子附近活性TFBS上，CpG位点出现了CpG>GpG替换富集的体细胞单核苷酸变异（2），与预期的全基因组水平（0.083）相比，增加23倍多。

值得注意的是，他们注意到，其中一个CpG>GpG替换（CpG颠换），位于GRN启动子附近。已经有研究表明，GRN单倍体缺乏会导致成人额颞叶痴呆和小儿神经元变性，在精神分裂症中也有报道GRN的胚系功能缺失突变。

另一个是启动子附近活性TFBS上的T>G替换（2），与预期的0.024个相比，暴增81.6倍。

▲ 精神分裂症患者启动子附近活性TFBS上的CpG颠换和T>G替换水平暴增

那么这些体细胞单核苷酸变异有啥潜在影响呢？

Andrew Chess等人也做了初步分析。

他们发现，其中一些会显著调节基因的表达。例如，一些与大脑生长（NFIX），神经信号传导（ELAVL3），神经增殖、分化和生长（PBX1、BCL6和FOXO3）相关的基因，都受到体细胞单核苷酸变异的显著调节。

这也意味着体细胞单核苷酸变异确实与精神分裂症存在关联。

▲ 受调控的基因

总的来说，西奈山伊坎医学院和哈佛大学医学院研究人员的这项研究成果，揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的关联。

研究中发现的突变特征，可能会进一步帮助区分精神分裂症的亚型，从而帮助科学家深入了解患者的表型异质性。

更值得期待的是，在未来，或许这也有助于精神分裂症的精准诊疗，就像癌症的精准诊疗那样。