中国博后一作Nature论文：把这段人类特有非编码基因植入小鼠，它们长出了更大的大脑

来源：生物世界 2025-05-19 11:17

将一段人类特有的非编码 RNA 片段（Hs-HARE5）敲入小鼠基因组中，这些小鼠长出了更大的大脑，该序列作为增强子调控基因表达，增加了神经元数量，使得小鼠大脑皮层得以扩张。

自从人类与黑猩猩在进化上分开依赖，人类大脑的体积扩大了三倍。与整个身体相比，人类拥有一个巨大且复杂的大脑，然而，人类大脑为何能变得如此之大且如此复杂，至今仍是个谜。

2025 年 5 月 14 日，杜克大学医学中心 Debra Silver 团队（刘静博士为第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：A human-specific enhancer fine-tunes radial glia potency and corticogenesis 的研究论文。

该研究显示，将一段人类特有的非编码 RNA 片段（Hs-HARE5）敲入小鼠基因组中，这些小鼠长出了更大的大脑，该序列作为增强子调控基因表达，增加了神经元数量，使得小鼠大脑皮层得以扩张。

这项研究揭示了人类加速进化区（Human Accelerated Regions，HAR）作为增强子的新功能，这一关键调控作用对于人类大脑皮层的扩张和复杂性至关重要。这一发现为人类为何拥有如此之大的大脑带来了新见解，也在一定程度上揭示了人类大脑为何比灵长类近亲黑猩猩的大脑大得多。

人类加速进化区（Human Accelerated Regions，HAR），是一类在哺乳动物中高度保守的、短小的非编码序列，我们的基因组中有着大约 3000 个 HAR 序列，它们是人类与黑猩猩从进化上分开以后进化最快的区域，典型的 HAR 进化速度比哺乳动物（包括非人灵长类动物）的预期进化速度快 10 倍。这些序列可能是大脑大脑发育和大小的关键影响因素。然而，HAR 对大脑发育产生影响的确切机制仍有待揭示。

为了更清晰地阐释 HAR 的作用，研究团队将目光聚焦于他们十年前发现的一个 HAR——HARE5，他们当时发现，在小鼠体内，HARE5 作为 Fzd8 基因的增强子，增强其表达，而 Fzd8 基因是神经细胞发育和生长的关键因素之一。

在这项最新研究中，研究团队比较了 HARE5 在小鼠、黑猩猩和人类中的作用效果。他们发现，将人类版本的 HARE5（Hs-HARE5）敲入小鼠基因组中以取代其自身版本时，这些小鼠成年后的大脑体积比未经这一基因改造的小鼠大了 6.5%。这种促进大脑发育的增强效果在被称为放射状胶质细胞（Radial Glia）的神经干细胞中最为活跃，这些细胞最终会发育成神经元和其他脑细胞。此外，人类版本的 HARE5 还增加了胶质细胞的分裂和增殖，这些细胞进而产生了更多的神经元。

研究团队进一步探索了人类版本与黑猩猩版本的 HARE5 有何不同，他们锁定了四个人类特异性的 HARE5 突变，每个突变都增加了 HARE5 作为增强子的活性，极大地促进了黑猩猩和人类胶质细胞的分裂增殖。

接下来，研究团队在实验室中培育了大脑类器官，以观察 HARE5 是如何影响神经细胞生成的。他们发现，含有黑猩猩版本 HARE5 的大脑类器官所生成的放射状胶质细胞比含有人类版本 HARE5 的大脑类器官要少，而且这些胶质细胞也不够成熟。他们还发现，HARE5 能够增强一种关键信号通路，从而促进神经干细胞的生长，这进一步证实了这种基因增强子在增大和提升人类大脑复杂性方面所起的作用。

据悉，研究团队正在开发新方法以揭示不同的 HAR 如何协同发挥作用，从而更全面地了解它们在人类大脑发育和进化中的作用。

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