Science子刊：从结构上揭示HIV整合酶对度鲁特韦产生耐药性机制

度鲁特韦是临床上用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的最有效的抗病毒药物之一。在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院和索尔克研究所的研究人员发现了HIV对度鲁特韦产生耐药性的分子机制。具体而言，他们揭示了一种称为整合酶（integrase）的HIV蛋白的三维结构变化如何导致这种病毒对度鲁特韦产生耐药性，以及其他化合物如何可能能够克服这种耐药性。相关研究结果发表在2023年7月21日的Science Advances期刊上，论文标题为“Mechanisms of HIV-1 integrase resistance to dolutegravir and potent inhibition of drug-resistant variants”。

论文共同通讯作者、索尔克研究所副教授Dmitry Lyumkis说，“对于HIV，人们必须提前两步考虑。我们如今确定了这种病毒如何针对度鲁特韦等药物继续进化，这对开发未来的治疗药物非常重要。”

HIV感染依赖于这种病毒将它的自身遗传物质整合到人体细胞基因组中的能力，本质上是劫持人体细胞成为病毒生产工厂。度鲁特韦和相关药物通过阻断HIV整合酶发挥作用，其中HIV整合酶对HIV将它的自身 DNA 整合到宿主基因组中的能力至关重要。如果HIV整合酶不发挥作用，HIV就无法有效感染人体细胞。然而，HIV 是一种快速变异的病毒，越来越多的 HIV毒株对度鲁特韦产生了耐药性。

过去，Lyumkis实验室已发现了HIV整合酶与 DNA 连接在一起时的三维结构（Science, 2017, doi:10.1126/science.aah5163），以及度鲁特韦等药物结合和阻断这种整合酶的具体方式（Science, 2020, doi:10.1126/science.aay8015）。但是科学家们并不确定的是当这种病毒不再对度鲁特韦产生反应时，这种整合酶的结构会发生怎样的变化。

在这项新的研究中，这些作者构建了一些整合酶蛋白的变异版本，已知这些变异会使HIV对度鲁特韦产生耐药性。然后，他们确定了每种突变整合酶的结构，揭示了为何度鲁特韦不再能结合并阻断每种整合酶突变版本。他们还评估了这种病毒的“适应性”（产生传染性后代的能力）和酶的活性，以更好地了解导致患者产生耐药性的原因。

Lyumkis说，“我们对这些整合酶变体的耐药性程度感到非常惊讶。度鲁特韦发挥作用的能力完全被破坏了。”

这些作者还测试了一种实验性艾滋病药物 4d 在阻断度鲁特韦耐药性整合酶蛋白功能方面的疗效。4d是Lyumkis在美国国家卫生研究院的合作者开发的新一代整合酶靶向药物，目前正在进行临床前动物实验。

耐药突变E138K/G140A/Q148K诱导结合DTG配体周围活性位点的氨基酸残基构型改变。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adg5953。

他们发现，在所有HIV整合酶变体中，4d 仍能有效阻断 HIV 将它的基因整合到人类细胞中的能力。这表明4d 或这种化合物的变体可能有效地用于治疗对度鲁特韦产生耐药性的患者体内的HIV病毒。

关于4d如何与对度鲁特韦有耐药性的HIV整合酶蛋白结合的结构数据也提示着了新的药物如何克服这种耐药性。论文共同通讯作者、美国国家卫生研究院下属国家糖尿病、消化及肾脏疾病研究所的Robert Craigie说，“4d实际上只是如何克服耐药性的一个例子，但它为我们提供了一些基本原则，我们可以从中学习设计其他疗法。4d分子的一部分像平板一样堆叠在HIV整合酶蛋白-DNA组装体的一部分之上，这种方式可能能够在其他化合物中重现。”

接下来，这些作者将研究HIV整合酶变体是如何进化的---包括那些尚未在患者身上见到但未来可能出现的变体---以及它们如何影响对临床上使用的最佳药物的反应以及HIV感染人类的能力。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Min Li et al. Mechanisms of HIV-1 integrase resistance to dolutegravir and potent inhibition of drug-resistant variants. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adg5953.