MP/BP：科学家发现，调控脑细胞活动的钾离子通道调节剂，可以改善抑郁症相关大脑网络连接！

抑郁症目前已经成为了一种常见的精神障碍，常用的抗抑郁症药物主要是针对单胺系统，但其实抑郁症具有复杂的机制，患者的表现也存在较大差异，因此，缺乏机制多样性的现有治疗无法广泛改善患者的症状。

机制研究显示，大脑奖赏系统的功能障碍是抑郁症的核心特征之一，它会导致患者快感缺乏，传统治疗难以改善这一症状。

慢性压力小鼠模型研究发现，从腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）的多巴胺能神经元内的分子和生理扰动表征了促抑郁和快感缺乏表型，相比普通小鼠，它们的电压门控钾离子通道下调，包括VTA的KCNQ3，KCNQ型电压门控钾离子通道是细胞膜兴奋性的重要调节分子。通过过表达KCNQ3或注射KCNQ通道开放剂，可以逆转小鼠的抑郁表型。

基于这些发现，2021年，西奈山伊坎医学院的研究团队开展了首个随机安慰剂对照临床试验，他们发现，选择性KCNQ2/3通道开放剂依佐加滨（ezogabine）相比安慰剂，能够改善至少有中度快感缺乏的重度抑郁症患者的腹侧纹状体对预期奖赏的响应，也与蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）和斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）评分的显著更大改善有关[1]。

近日，他们又在《分子精神病学》和《生物精神病学》杂志上发表了对这项临床试验受试者的脑成像数据分析的最新结果。

第一项研究显示，依佐加滨相比安慰剂能够显著减少VTA的过度激活和过高的连接性[1]。第二项研究显示，依佐加滨相比安慰剂显著减少关键奖赏区域（腹侧尾状核、伏隔核）与后扣带回/楔前叶之间的静息态功能连接，这与抑郁严重程度下降有关，此外，依佐加滨还减少了关键奖赏区域与中/后扣带回区域的连接性，与快感缺乏和抑郁症状的改善有关[2]。

这项临床试验纳入了18-65岁之间，符合DSM-5中重度抑郁症或持续性抑郁症标准的受试者，且存在具有临床意义的快感缺乏症状，严重程度至少为中度，定义为斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）评分≥20和临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分≥4。

受试者以1:1的比例被随机分配至依佐加滨组或安慰剂组，接受为期5周的治疗，并且在基线和治疗后进行奖赏任务测试时接受功能性MRI。

在第一项研究中，研究人员发现，基线时，抑郁症患者在预期奖赏任务中有更强的VTA激活，与更严重的抑郁症状有关。依佐加滨治疗后，受试者VTA激活随时间减少的程度大于安慰剂。

另外，基线时，抑郁症患者的中脑皮层通路（VTA-腹内侧前额叶皮层[vmPFC]）连接性显著高于额外招募的健康人对照，这与他们在预期奖赏任务中的过度VTA激活有关，而依佐加滨治疗后，中脑皮层通路过高的连接性随时间下降，安慰剂则没有这种效果。

第二项研究中，在临床症状变化方面，第5周治疗后相比基线时，依佐加滨相比安慰剂，显著减少了抑郁症患者的快感缺乏（由SHAPS评估）和抑郁症状（由MADRS评估），由快感体验能力量表（TEPS）评估的快感缺乏症状则显示，消费性快感体验（TEPS-C，即时的快感体验能力）得到提高。

在静息态功能连接结果方面，与安慰剂相比，依佐加滨治疗显著减少了关键奖赏区域（腹侧尾状核、伏隔核）与后扣带回/楔前叶间的静息态功能连接。这种变化与受试者自报告的抑郁严重程度和MADRS评估的抑郁严重程度下降有关。SHAPS评分的改善也与静息态功能连接的变化相一致，但未达到统计学显著性。

次要分析显示，快感缺乏的改善与关键奖赏区域和中/后扣带回区域的静息态功能连接减少有关。

研究人员指出，这两项互补的研究表明，KCNQ通道开放剂可能能够改善抑郁症相关特定的神经生物学变化，以及调节思维反刍等过程的大脑网络功能。

两项研究的通讯作者James Murrough博士认为，靶向KCNQ通道的药物可能通过减少大脑中奖赏中心与消极思维和情绪相关脑区之间的相互作用，来触发抗抑郁效果，这个假设需要在未来更大规模的临床试验中得到证实。