想减肥又怕伤肝？决明蒽酮来帮忙！Chin Med：决明蒽酮通过修复棕色脂肪线粒体，实现抗肥胖与护肝双赢

在生活中，肥胖已成为一个愈发普遍且棘手的健康问题。世界卫生组织将其视为全球流行病，它常因新陈代谢异常，致使食物摄入与身体能量消耗失衡，进而引发全身脂肪过度堆积。肥胖不仅会导致体重失控增加，还与多种慢性疾病紧密相关，像心血管疾病、脂肪肝相关的代谢功能障碍、胰岛素抵抗以及糖尿病等。据预测，到2030年，全球57.8%的成年人口将超重或肥胖，这无疑给人类健康和经济带来巨大挑战。

近期，Chin Med刊载的一项研究Aurantio-obtusin improves obesity and protects hepatic inflammation by rescuing mitochondrial damage in overwhelmed brown adipose tissue揭示了决明蒽酮（Aurantio-obtusin，AO）在改善肥胖和保护肝脏炎症方面的重要作用。该研究为肥胖治疗提供了新的思路。

研究背景

肥胖常伴随慢性全身性炎症，给公共健康带来严峻挑战。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）在调节代谢方面意义重大，其释放的分子能调控其他器官的代谢表型。比如，BAT释放的成纤维细胞生长因子21和C-X-C基序趋化因子配体-14，可使白色脂肪组织（WAT）发生褐变。同时，肝脏在脂肪生成、糖异生和胆固醇代谢中发挥关键作用，BAT与肝脏之间存在复杂的相互调节关系。

此外，线粒体对于脂肪细胞活动至关重要，它参与β-氧化和ATP生成等关键代谢途径。在肥胖领域，受损的BAT线粒体是否会释放损伤物质加重肝损伤，以及AO能否逆转这一过程，此前尚不明确。AO是从决明子中提取的一种蒽醌成分，具有多种药理活性，在调节脂质代谢和肥胖相关疾病方面备受关注，但其调节BAT与肝脏之间病理生理联系及对BAT线粒体功能障碍的潜在影响，仍有待深入研究。

研究结果

1. AO增加BAT产热，缓解肥胖小鼠肝脏炎症：研究人员通过建立HFHS饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现AO能显著抑制正常和肥胖小鼠体重增加，且不影响热量摄入。AO可促进BAT细胞增殖，增加BAT重量，减少WAT重量，并改善HFHS饮食小鼠的BAT白化、WAT脂质滴增大和肝脏脂肪变性。在急性冷应激实验中，AO处理组小鼠体温下降更慢，表明其促进了BAT产热。同时，AO显著降低了HFHS饮食诱导的血清和肝脏中相关脂质和转氨酶水平，缓解了肝脏中cGAS/STING通路的激活，减轻肝脏炎症。

图 1：AO改善HFHS饮食喂养小鼠的BAT产热和肝脏炎症

2. 供体小鼠AO处理保护受体小鼠肝脏免受肥胖小鼠BAT诱导的炎症：研究表明，BAT切除会抑制AO对肝脏的保护和降脂作用。为进一步探究BAT与肝脏之间的病理细胞间通讯，研究人员将不同处理的BAT移植到受体小鼠体内。结果显示，移植肥胖小鼠的BAT会使正常饮食的受体小鼠肝脏出现炎症和轻微坏死，而移植AO处理的肥胖小鼠的BAT则可保护受体小鼠肝脏免受炎症侵害。移植AO处理的BAT的小鼠在冷应激后能维持更高体温，且肝脏中炎症相关基因和蛋白水平较低。

图 2：供体小鼠的AO处理保护正常饮食的受体小鼠免受肥胖小鼠来源的BAT诱导的肝脏炎症

3. AO处理的瘦小鼠BAT移植保护受体小鼠免受HFHS诱导的肥胖和肝脏炎症：将AO处理的正常饮食小鼠的BAT移植到HFHS饮食的受体小鼠体内，可一定程度降低受体小鼠体重，改善WAT中脂肪细胞的增大，保护肝脏免受空泡化和炎症细胞浸润。移植AO处理的BAT后，受体小鼠的肩胛间BAT皮肤温度和核心体温升高，血清和肝脏中的相关脂质和转氨酶水平下降，肝脏中炎症相关基因表达和cGAS-STING通路激活减少。而移植AO处理的WAT对受体小鼠的影响较小，这凸显了BAT在AO抗肥胖和护肝作用中的关键地位。

4. AO抑制BAT中过度氧化应激和mtDNA泄漏：对AO处理的BAT进行RNA测序分析发现，AO显著上调了脂质代谢和抗氧化应激相关基因的表达，下调了氧化应激相关基因的表达。在小鼠BAT组织中，AO增加了超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低了丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平。KEGG分析表明，AO处理后相关基因在氧化应激、脂肪酸代谢和线粒体相关途径中显著富集。此外，AO通过调节相关靶点，显著抑制了mtDNA的释放，降低了小鼠血清中的循环mtDNA水平。在体外建立的BAT细胞脂质积累模型中，也得到了类似结果，且AO可抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。

图 3：AO改善BAT中的氧化应激并减少mtDNA的释放

5. AO保护BAT，抑制释放含DNA的细胞外囊泡，改善STING依赖的肝脏炎症：研究发现，经油酸和棕榈酸（OAPA）处理的BAT细胞条件培养基（CM）可诱导AML12细胞炎症，而AO处理的BAT细胞CM则无此作用。用DNA酶处理OAPA处理的BAT细胞CM后，可消除其对肝细胞炎症STING信号的激活，证实BAT受高脂刺激后转移的是DNA（很可能是mtDNA）。通过使用细胞外囊泡（EVs）抑制剂GW4869发现，抑制BAT细胞中EVs的形成和分泌，可阻断OAPA处理的BAT细胞CM对肝脏STING通路的刺激和炎症反应。将不同处理的BAT细胞的EVs注射到小鼠体内，进一步验证了富含DNA的EVs可从BAT转移到肝脏，引发STING依赖的肝脏炎症，而AO或GW4869处理可抑制这一过程。在STING基因敲除小鼠中，注射富含DNA的EVs无法诱导肝脏炎症，再次证实了STING在BAT与肝脏通讯中的关键作用。

图4：AO保护过度负荷的BAT不释放富含DNA的细胞外囊泡，从而改善STING依赖的肝脏炎症

6. AO通过多种机制抑制mPTP开放，减少mtDNA释放：在氧化应激下，mtDNA可因线粒体膜电位（MMP）变化和mPTP开放而释放。AO显著抑制了HFHS饮食对PCSK9、SIRT3等相关基因转录和翻译的刺激作用，降低了PCSK9表达，促进了CypD的去乙酰化，抑制了mPTP开放相关基因的表达。同时，AO可促进PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）/帕金森蛋白（parkin）介导的线粒体自噬，提高相关基因和蛋白水平，减少P62水平。此外，AO还抑制了电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的寡聚化，降低其mRNA和蛋白水平，促进其泛素化，从而保护线粒体稳态，抑制mtDNA释放。

小结

肥胖已成为全球性的健康难题，寻找安全有效的治疗方法迫在眉睫。这项研究表明，AO在改善肥胖和保护肝脏炎症方面展现出良好效果。它通过减少CypD乙酰化、促进线粒体自噬和抑制VDAC1寡聚化，抑制了mPTP的开放，减少了mtDNA从BAT释放到肝脏，进而减轻肝脏炎症。这一研究从BAT-肝脏轴的角度，为AO的抗肥胖机制提供了新见解，也为肥胖治疗提供了新的潜在方向，有望推动肥胖治疗领域的进一步发展，为众多肥胖患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wu R, Liu R, Chen R, et al. Aurantio-obtusin improves obesity and protects hepatic inflammation by rescuing mitochondrial damage in overwhelmed brown adipose tissue. Chin Med. 2025;20(1):41. Published 2025 Mar 25. doi:10.1186/s13020-025-01097-y