研究人员揭示抑郁症的肠道菌群紊乱与外周系统紊乱机制

中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员及上海市精神卫生中心李华芳主任共同在Psychiatry Research发表题为“Integrated multi-omics analysis reveals gut microbiota dysbiosis and systemic disturbance in major depressive disorder”的研究论文。该研究对包括抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者（n=99人）和健康对照组（HC, n=50人）在内的队列的粪便和血液样本进行了多组学分析。肠道菌群的16S rRNA测序显示了MDD的结构性变化，包括肠球菌属的增加等。该研究的发现有助于深入理解MDD的发病机制，为生物标志物的发现研究提供重要依据。

MDD严重危害人类健康，但目前领域对MDD发病原因理解非常有限。近年来，越来越的研究表明，肠-脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）在MDD发生发展中发挥重要作用。

在本项研究中，肠道菌群宏基因组测序显示了MDD患者显著的菌群功能改变，包括甘草酸循环和脂肪酸降解途径的上调以及多种不同代谢途径的广泛下调。血浆代谢组学揭示了MDD中氨基酸和胆汁酸的减少，以及鞘脂和胆固醇酯的增加。值得注意的是，涉及精氨酸和脯氨酸代谢的代谢物减少，而鞘脂代谢途径则增加。质谱流式分析发现MDD中促炎免疫亚群明显增加，但抗炎免疫亚群则减少。此外，研究还揭示与MDD疾病严重程度相关的外周因子。有趣的是，该研究根据MDD的外周免疫细胞谱特征分为两类免疫亚型，并且发现免疫分型与疾病复发呈高度的相关性。该研究还建立了区分MDD和HC的外周生物标志物组合。这些发现为抑郁症的研究提供了新的视角。

利用菌群测序技术，该研究揭示了在MDD与HC之间肠道菌群的β多样性和组成的差异。值得注意的是， MDD患者中在属水平上其具有促炎特性的肠球菌明显升高，其增加提示肠球菌属可能在MDD发展过程中具有促进炎症发生发展的潜在作用。进一步观察到MDD复发患者的肠球菌属水平高于初次发作患者，提示肠球菌属可能参与MDD的病程进展。因此，肠球菌属在MDD发展中的作用值得关注和深入的研究。

通过进行宏基因组分析，研究人员发现MDD患者肠道菌群中代谢功能发生显著变化，主要表现为菌群代谢通路广泛下调，如秋葵糖降解、嘌呤核糖核苷酸降解和D-半乳糖降解I等，提示MDD肠道菌群的代谢能力呈现降低状态。与此相反，科研人员也观察到少数菌群代谢通路呈现上调状态，主要包括甘草酸循环的超级通路、脂肪酸降解通路、细胞芳香族化合物代谢过程和维生素K2生物合成过程。此外，大部分肠道菌群的功能与疾病的严重程度评分呈负相关，提示菌群功能改变与MDD进展存在重要联系，有待于进一步的功能验证。

代谢紊乱与抑郁症的发展密切相关。该研究观察到MDD患者血浆精氨酸水平显著下降，并发现精氨酸及其代谢物瓜氨酸、鸟氨酸和脯氨酸与抑郁症严重程度呈负相关。这些发现提示，精氨酸和脯氨酸代谢的下降促进抑郁症的发展，与近年报道高度一致。该研究还进一步显示MDD患者神经酰胺、己糖基神经酰胺和鞘磷脂（SM）的水平升高，表明鞘磷脂代谢在MDD发病中有重要影响。此外， MDD患者胆汁酸GCDCA和GCA水平显著降低，且多种胆汁酸（如GCDCA、GCA、GDCA、GUDCA）与抑郁评分呈负相关，这些发现一致性提示胆汁酸代谢的紊乱参与抑郁症的发展。

科研人员对MDD患者外周免疫细胞进行了全面分析。在MDD患者中，观察到CCR2+CD8T细胞、Trem1+经典型单核细胞、IgD+记忆B细胞和浆母细胞数量增加，同时伴随T调节细胞及其亚型、Tfr细胞、GDT细胞和Th17细胞数量的减少，这些发现进一步支持了炎症反应在MDD发展中的作用。此外，该研究发现CCR5+CD4T细胞、CD36+Tregs、IL6+CD8T细胞、CD39+Tregs和效应型CD8T细胞与MDD严重程度密切相关。众所周知，CCR5+CD4T细胞在维持组织屏障免疫中起关键作用，CD36+Tregs调节新陈代谢发挥免疫抑制功能，CD39+Tregs则是一类具有强大免疫抑制功能的稳定Treg亚型，这些免疫细胞亚型与MDD发展的关联发现为MDD发病机制提供新的理解视角。

该研究进一步开展基于外周免疫细胞分型的分类研究，发现具有明显炎症特征的免疫亚型2与MDD复发具有显著相关性，提示免疫亚型2有潜力作为预测MDD患者复发风险的标志物。此外，该研究还揭示了代谢物与肠道微生物或免疫细胞之间的潜在相互作用，为肠道菌群、血液代谢物和免疫亚型之间的相互关联特征提供了新的视角。

论文第一作者为上海药物所谢作权博士和上海精神卫生中心黄晶晶博士，通讯作者为耿美玉研究员和李华芳主任。该研究得到上海市市级科技重大专项、上海申康临床研究三年行动计划疑难疾病精准诊治攻关项目和临港实验室项目支持。

 图：MDD中的脑-肠轴改变与疾病严重程度相关外周特征