Nat Cancer：新研究发现CAR-NKT细胞比CAR-T细胞更有效治疗实体瘤

在抗癌斗争中，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在治疗血癌方面取得了显著成功。然而，这种疗法对实体瘤基本无效。

如今，在一项新的研究中，来自北卡罗来纳大学的研究人员发现一种利用自然杀伤T细胞（NKT）的不同免疫疗法在实体瘤临床前模型中产生了显著的抗肿瘤活性。相关研究结果于2024年10月1日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms”。

北卡罗来纳大学医学院微生物学与免疫学教授Gianpietro Dotti、Dotti实验室博士后研究员Xin Zhou博士及其同事们报告，表达CAR的自然杀伤T细胞（CAR-NKT）利用一种结合肿瘤细胞直接杀伤、重编程肿瘤微环境和促进全身免疫反应的多模式方法，在肿瘤中产生了更为免疫原性的微环境。

Dotti说，“CAR-T细胞是非常有效的细胞。然而，我们研究中最令人惊讶的发现是，这些强效细胞在重现肿瘤微环境复杂性的肿瘤模型中受到强烈抑制。特别是，肿瘤相关巨噬细胞似乎对CAR-T细胞有很强的抑制作用。CAR-NKT似乎能够避免巨噬细胞的抑制作用，因为它们可以直接靶向这些巨噬细胞。”

以前的研究已表明，CAR-T 细胞在实体瘤内穿透和发挥作用的能力有限，这主要是由于肿瘤内的物理屏障和肿瘤微环境的抑制性质造成的。NKT细胞具有了对抗实体瘤的独特能力。具体来说，它们表达的T细胞受体能识别由CD1d分子呈递的糖脂抗原。

Dotti、Zhou 和他们的同事们证实CAR-NKT 细胞能有效消除肿瘤微环境中表达 CD1d 的 M2 样巨噬细胞。这些巨噬细胞会促进肿瘤生长并抑制免疫反应，因此清除它们是增强抗肿瘤免疫力的一个关键环节。通过靶向这些细胞，CAR-NKT细胞疗法能有效地将肿瘤微环境从有利于肿瘤的环境重编程为抗肿瘤环境。

他们还报告说，CAR-NKT 细胞促进了表位扩散——一个由免疫系统识别和攻击新靶点的过程，从而激活了 T 细胞反应。

图片来自Nature Cancer, 2024, doi:10.1038/s43018-024-00830-0

Zhou说，“我们的研究结果表明，CAR-NKT细胞不仅能有效消除肿瘤微环境中表达CD1d的M2样巨噬细胞，还能刺激内源性免疫细胞。这种双重功能可以克服抑制性免疫细胞和促进持续的免疫活性，代表了在改进基于CAR的实体瘤疗法和实现长期肿瘤控制方面取得的重要进展。”

作者还报告说，他们能够帮助CAR-NKT细胞克服治疗衰竭，这是CAR-T细胞长期暴露于肿瘤抗原时出现的一个缺点。衰竭的迹象包括免疫检查点标志物PD1和TIM3的共同表达，这两种标志物会抑制免疫细胞的有效性。然而，他们证实将CAR-NKT细胞与PD1阻断剂——一种常用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂结合使用，能显著提高它们的抗肿瘤活性。

作者还报告说，将CAR-NKT细胞与疫苗接种方法（如使用α-半乳糖甘油酰胺装载的树突细胞）相结合，可进一步增强抗肿瘤反应。α-半乳糖甘油酰胺是一种已知的NKT细胞强效刺激剂。

展望未来，Dotti说他的团队正致力于开发简化CAR-NKT细胞生产过程的方法。“CAR-NKT细胞已经安全地用于临床试验。然而，临床使用的 CAR-NKT 的制造比 CAR-T 细胞的制造更为复杂。我们正在努力简化 CAR-NKT 的制造过程。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Xin Zhou et al. CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms. Nature Cancer, 2024, doi:10.1038/s43018-024-00830-0.