Nature：揭示组蛋白修饰调节先锋转录因子协同性结合机制

就像紧紧缠绕在线轴上的线一样，DNA被包裹在组蛋白上，并被包装成称为核小体的结构。在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员探索了一种被称为先锋转录因子（pioneer transcription factor）的转录因子如何在DNA被紧紧缠绕的情况下仍能访问DNA。他们的研究揭示了表观遗传学景观如何影响转录因子的结合。相关研究结果于2023年5月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Histone modifications regulate pioneer transcription factor cooperativity”。

DNA包装成核小体包装可以从物理上阻止调节基因表达的转录因子进入它们的结合位点。限制对DNA的访问是转录调节方式的一个组成部分。然而，先锋转录因子甚至可以在包裹的染色质内与它们的目标DNA片段结合，而且也被认为可以促进其他转录因子的结合。转录出现差错与许多癌症有关，因此对这一过程更详细的了解可能有助于开发未来的治疗方法。

在先锋转录因子中有所谓的山中因子（Yamanaka factor），包括Oct4，可用来诱导多能性（产生不同类型细胞的能力）。先锋转录因子如何进入紧密缠绕的DNA还不清楚。为了更好地了解这一过程，这些作者使用低温电镜（cryo-EM）和生物化学来研究Oct4如何与核小体相互作用。

论文通讯作者、圣犹达儿童研究医院结构生物学系的Mario Halic博士说，“在先前了解核小体动态行为的工作基础上，我们想了解其他因素可能如何利用这些动态变化来访问染色质。Oct4没有在我们预期的地方结合---我们发现它没有在核小体内部结合，而是在核糖体外部有一点结合。”

Halic补充说，“主要发现之一是表观遗传修饰可以影响转录因子的结合和协同性。染色质的现有表观遗传状态可以决定转录因子将如何协同地结合到染色质上。”

表观遗传学影响

结果显示，第一个Oct4分子的结合将核小体“固定”在一个增加了其他结合位点暴露的位置，从而促进了其他转录因子的结合并解释了转录因子的协同性。他们还发现Oct4接触组蛋白，这些相互作用促进了染色质的开放并影响了协同性。

OCT4在暴露的DNA位点与核小体结合。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06112-6。

他们的研究还表明，组蛋白H3K27的修饰影响Oct4对DNA的定位。这些发现解释了表观遗传景观如何能够调节Oct4的活性，以确保适当的细胞编程。

值得注意的是，这些作者使用内源性人类DNA序列而不是人工序列来组装他们的核小体。这使他们能够研究核小体的动态性质，尽管这在研究工作中更具挑战性。

论文第一作者、圣犹达儿童研究医院结构生物学系的Kalyan Sinha博士说，“在这项研究中，我们使用真正的基因组DNA序列，在它们发挥作用的背景下研究转录因子。这种策略使我们发现Oct4的第一个结合事件以一种允许额外的Oct4分子协同地结合到内部位点的方式定位核小体DNA。此外，我们观察到与组蛋白尾部的令人兴奋的相互作用，并看到组蛋白修饰可以改变这些相互作用。这些发现共同为Oct4的先锋活性提供了新的见解。”

Sinha补充说，“组蛋白修饰会影响DNA的定位以及转录因子如何协同地结合，这意味着在细胞中，即便你有相同的DNA序列，不同的表观遗传修饰会导致对转录因子结合的不同、组合效应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kalyan K. Sinha et al. Histone modifications regulate pioneer transcription factor cooperativity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06112-6.