用在糖尿病，功在心血管——司美格鲁肽是降低糖尿病患者主要心血管不良事件风险的降糖药

司美格鲁肽作为降糖药物进入大众视野，既往在普通患者心中通常被认为是类似于胰岛素一样的注射针剂，往往忽视其对心血管疾病的益处。

司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），药物代谢半衰期长达1周，通过激动胰高糖素样肽-1受体刺激胰岛素分泌的同时降低胰高血糖素分泌，从而达到降低血糖的目的。司美格鲁肽具有葡萄糖依赖性降糖效应，即血糖升高时，其刺激胰岛素分泌而抑制胰高血糖素分泌，血糖低者该作用减弱。

作为降糖药物的司美格鲁肽又具有怎样的心血管保护作用呢？发表于N Engl J Med杂志的SUSTAIN-6研究成果为我们揭晓了答案。

SUSTAIN-6研究结果显示，与安慰剂组相比，心血管高危的2型糖尿病（T2DM）患者接受司美格鲁肽治疗，可显著降低3P-MACE风险（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合终点）达26%（图1）。

图1. 司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%，且该效应长期持续

鉴于该研究结果中司美格鲁肽良好的降低糖尿病患者心血管风险的疗效，国家药监局批注其用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件风险（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生风险）。

SUSTAIN-6研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、涉及多达20个国家共230个中心的临床研究。

研究对象：T2DM患者且糖化血红蛋白水平（HbA_1c）≥7%（T2DM患者可未经降糖药治疗，或接受≤2种口服降糖药物，或接受基础/预混胰岛素治疗）。

纳入标准：①≥50岁者有心脑血管病史：心肌梗死；或脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史；或冠脉、颈动脉、外周动脉血运重建史；或冠脉、颈动脉、下肢动脉狭窄≥50%（造影或影像学证实）；或有症状的冠心病史（如不稳定型心绞痛有劳力性胸痛）；或无症状心肌缺血病史；或慢性心力衰竭病史（NYHA心功能分级II～III级）；或慢性肾脏病史（估计肾小球滤过率＜60 ml/min/1.73 m²）。②≥60岁者存在至少1种的心血管危险因素：蛋白尿、持续微量白蛋白尿（30～299 mg/g）；高血压和左心室肥厚（心电图或影像学证实）；左心室收缩、舒张功能不全；踝/肱指数＜0.9。

排除标准：近期使用除司美格鲁肽外的GLP-1RA者；近期使用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）者；有慢性胰腺炎或特发性急性胰腺炎病史者；就诊后14天内发生急性冠脉综合征或脑血管事件者；有终末期肝病者；有恶性肿瘤者；NYHA心功能分级为Ⅳ级的慢性心力衰竭者；近期计划冠脉、颈动脉、外周动脉血管重建术者。

主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点。预先指定的次要终点：首次出现扩展的复合心血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建[冠状动脉或外周]和不稳定型心绞痛或心力衰竭住院）、复合终点的单个组分、视网膜病变、新发或恶化的肾脏疾病。研究者预估，在主要终点方面，司美格鲁肽组非劣效于安慰剂组，风险比（HR）的95%可信区间（CI）上限为1.8（图2）。

图2. 研究终点和分析方法

整个实验过程将研究对象按照心血管疾病状况、胰岛素治疗情况、估计肾小球滤过率进行随机分层。采用固定剂量递增方式渐进性给药，以0.25 mg起始，持续治疗4周，逐渐增加剂量，直至达到维持剂量（0.5 mg或1.0 mg）。治疗期间，不可更改司美格鲁肽或安慰剂的维持剂量。

依据纳排标准入选4346例研究对象，按1:1:1:1比例随机分配，接受皮下注射司美格鲁肽或匹配的安慰剂（0.5 mg或1.0 mg）治疗，每周1次，共3297例T2DM患者完成随机对照研究。研究分为104周的试验阶段和5周的随访阶段，平均观察时间为2.1年。

SUSTAIN-6研究结果显示，入组的3297例研究对象中，83.0%患心血管疾病，58.8%患心血管疾病但无慢性肾脏病，13.4%同时患有心血管疾病和肾脏疾病；17%的60岁以上的患者有心血管危险因素。司美格鲁肽组1648例患者中有6.6%出现复合终点，安慰剂组1649例患者中有8.9%出现复合终点（HR 0.74，[95%CI 0.58～0.95]，非劣效性检验P<0.001，优效性检验P=0.02 ）。基于该研究假设，其研究结果证明司美格鲁肽心血管安全性不逊于安慰剂，并显著降低主要心血管事件风险达26%，而这主要是由非致死性卒中风险显著降低所驱动（图3）。综上而言，司美格鲁肽较安慰剂显著降低T2DM患者主要心血管不良事件风险，对T2DM患者的心血管疾病防治有积极意义。

图3. 司美格鲁肽对MACE风险降低主要来自于非致死性卒中的驱动

该研究结果还显示，试验过程中，安慰剂组接受额外心血管药物治疗的患者比例要比司美格鲁肽组更高；司美格鲁肽0.5 mg和1.0 mg两种剂量降低主要心血管不良结局的风险相似。

研究中司美格鲁肽的心血管获益的机制仍有待深入探讨，可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等抑制动脉粥样硬化进程，进一步减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）所致的终末心脑血管事件的发生，减少心血管死亡。

对于合并心血管疾病的糖尿病患者，降糖治疗的目标不仅在于血糖达标，更重要的是降低心血管事件的发生风险。以司美格鲁肽为代表的新型降糖药物先后取得确切的CVOT阳性结果，标志着降糖治疗新时代的到来。

参考资料:

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186.

审稿专家：

                刘戬

副主任医师 广州市第一人民医院心血管内科 副主任

广东省医师协会高血压专业医师分会常委

广东省医师协会心血管内科医师分会委员

广东省医院协会心血管疾病质控管理分会高血压学组委员

广东省高血压达标中心联盟 委员

广东省女医师协会心衰与代谢分会常委

广东省女医师协会心血管专业委员会常委

广东省中医药学会心衰专委会委员

广东省老年保健协会心脑血管慢病管理专业委员会常委

广东省胸痛中心协会第三届理事会常务理事

广州市医学会肺循环分会常委

广州市医学会心血管病学分会常委 第五届“羊城好医生”

毕业于中山医科大学。长期从事心血管内科临床工作，对高血压，冠心病，心力衰竭等等心血管内科疾病的诊断与治疗具有丰富的临床经验。