基因突变如何导致心律失常？荷兰科学家补全中间缺失的一环！

心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy，ACM）是一种少见但严重的心肌病，西方人群该病患病率约为1/5000~1/1000。ACM是一种进行性和遗传性疾病，主要影响右心室，也可以涉及左心室。起初，患者没有任何症状，但心律失常和心脏骤停的风险更高。随着疾病进展，心脏肌肉会逐渐被纤维和脂肪组织取代，导致心律失常、心衰、甚至猝死。在这一阶段，患者需要进行心脏移植。目前，尚无阻止ACM疾病进展的治疗办法。

图1 ACM患者心脏肌肉（红色）逐渐被纤维（蓝色）和脂肪（白色）组织取代。（图源：[1]）

桥粒是专门用于细胞间连接的复杂蛋白质结构。桥粒在心肌细胞之间也是如此，能够帮助细胞以协调的方式收缩。超过50%的ACM病例是由于表达桥粒蛋白的基因突变引起的，其中，plakophilin-2（PKP2）是最常见的突变基因。然而，尚不清楚PKP2的突变是如何引起ACM的。    

图2 心肌细胞结构（图源：[2]）

荷兰科学家Eva van Rooij带领研究小组对此展开了研究，结果发现，PKP2突变引起的ACM心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。研究结果以“Desmosomal protein degradation as an underlying cause of arrhythmogenic cardiomyopathy”为题发表于Science Translational Medicine。

图3 研究结果（图源：[3]）

研究人员首先通过染色和免疫印记分析观察了携带PKP2基因突变的人类ACM患者心脏样本。第一作者Jenny（Hoyee）Tsui表示：“我们在ACM心脏纤维化区域观察到所有桥粒蛋白的水平降低，排列杂乱无序。此外，从这些样本培养而成的3D心肌组织无法在更高的心率下继续跳动，这类似于临床上看到的心律失常 。”

随后，研究人员使用CRISPR/Cas9技术在小鼠体内引入人源PKP2突变，以模拟ACM。这使得他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到，携带该突变的老年ACM小鼠与人类ACM患者相似，表现为桥粒蛋白水平降低且具有心脏松弛问题。

令人惊讶的是，研究人员发现即使在心脏正常收缩的年轻健康小鼠身上，该突变也会降低桥粒蛋白的水平。由此，他们得出结论，桥粒蛋白的丢失可能是由PKP2突变引起的ACM发病的基础。

图4 ACM 小鼠心脏中的PKP2（红色）水平降低。（图源：[1]）

研究人员希望知晓造成桥粒蛋白丢失的原因。为此，他们研究了ACM小鼠的RNA和蛋白水平。论文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解释道：“与健康对照小鼠相比，我们的ACM小鼠中桥粒蛋白的水平更低。然而，这些基因的RNA水平没有变化。我们发现，这是由于ACM心脏中蛋白质降解增加的结果。”

Tsui补充道：“当我们用一种药物防止蛋白质降解来治疗我们的ACM小鼠时，桥粒蛋白的水平得以恢复。更重要的是，恢复的桥粒蛋白水平改善了心肌细胞的钙处理能力，这对于它们的正常功能至关重要。”

该研究为人们提供了新的ACM疾病进展见解，并指出蛋白质降解可能成为未来治疗的方向。Eva van Rooi指出，蛋白质降解是每个细胞中必不可少的过程，对于细胞的正常功能至关重要。因此，为了避免治疗的副作用，需要研发可以特异性地防止心肌细胞中桥粒蛋白降解的药物，这将成为研究的下一步方向。如果研发成功，这些药物将有望阻止ACM的发病和进展。