为什么说“母乳喂养能降低乳腺癌风险”？Nature：生育+哺乳让 CD8⁺T 细胞驻留乳房数十年，三阴性乳腺癌风险大降

由彼得・麦克卡勒姆癌症中心 Sherene Loi 教授与墨尔本大学 Laura K. Mackay 教授联合领导的研究团队，在《自然》杂志发表重磅研究，终于揭开了 “生育+母乳喂养降低乳腺癌风险” 的深层机制：这两种行为会让乳腺组织长期驻留一种特殊的免疫细胞 ——CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞（T_RM 样细胞），它们像 “永久守卫” 一样在乳房中停留数十年，随时清除癌变细胞，尤其对凶险的三阴性乳腺癌（TNBC）防护效果显著。这一发现不仅为生育的抗癌作用提供了首个免疫层面的生物学解释，更给乳腺癌预防和治疗开辟了新方向。

“过去我们知道生育能降低乳腺癌风险，但以为是激素重塑乳腺细胞分化，现在才发现，免疫系统的长期改变才是关键。”Loi 教授解释道。

研究团队首先分析了 70 名健康女性的正常乳腺组织（含 3.5 万多个 CD8⁺T 细胞），发现有过完整生育史的女性，乳腺中 CD8⁺T 细胞比例比未生育女性高 45%，其中表达 CD69、CD103 等 “组织驻留” 标志物的T_RM 样细胞更是显著富集。

更惊人的是，这些细胞能稳定存在 30 年以上，即使是 30 年前生育的女性，乳腺中仍能检测到大量CD69⁺CD103⁺CD8⁺细胞，远超过同期存在的其他 T 细胞亚型，证明这种免疫记忆极具持久性。通过 RNA 测序，团队还发现这些细胞携带独特的 “经产乳腺 T_RM 特征”（PB-T_RM），比如高表达 ITGAE、CXCR6 等基因，这些基因能帮助细胞牢牢 “扎根” 在乳腺上皮周围，随时监控异常细胞。

但并非只要怀孕就能触发这种保护——小鼠实验揭示了关键前提：必须完成 “怀孕-哺乳-乳房退化” 的完整周期。

研究人员给小鼠设计了三种情况：正常哺乳 21 天再断奶，让乳房自然退化 28 天（d28-inv）；刚生完就强制断奶，仅短暂哺乳（d10-FW）；以及未生育的 virgin 小鼠。结果显示，只有完整周期组的小鼠乳腺脂肪垫（MFP）中，CD44^hiCD8⁺T 细胞数量显著增加，其中CD69⁺CD103⁺T_RM 样细胞也明显增多，同时乳腺中促进 TRM 发育的 Tgfβ2、Cxcl16 等因子也随之升高。

而强制提前断奶的小鼠，乳腺中 CD8⁺T 细胞几乎没变化，反而巨噬细胞增多，完全没有抗癌保护作用。当给这些小鼠接种 TNBC 细胞（AT3-OVA 或 D2A1）时，完整周期组的肿瘤生长速度比 virgin 小鼠慢 40% 以上，肿瘤内 CD8⁺T 细胞（包括识别肿瘤抗原的 OVA 特异性 T 细胞）浸润量也翻倍；但如果用抗体清除 CD8α⁺T 、CD8β⁺T 细胞，这种保护作用会彻底消失，证明 CD8α⁺T 、CD8β⁺T 细胞是 “抗癌主力”。

人类患者数据进一步验证了这一机制。在包含 934 名早期乳腺癌患者的马来西亚 MyBrCa 队列中，经产且母乳喂养过的女性，其 TNBC 肿瘤的免疫浸润评分（ESTIMATE）显著高于未生育或未母乳喂养的患者，其中 CD8⁺T 细胞密度更高，且之前发现的 “PB-TRM 特征基因” 在这些肿瘤中也高度富集。而在澳大利亚的 BRCA 突变携带者队列中（这类女性是 TNBC 高风险人群），经产且母乳喂养的患者，确诊乳腺癌后的总体生存期比未母乳喂养的患者延长近 60%（风险比 HR=0.39，95% CI：0.19-0.79），数字病理分析显示，母乳喂养时间越长，肿瘤中的淋巴细胞浸润量越多。

“这不是‘一刀切’的保护——必须完成完整的哺乳周期，乳房才能招募并留住足够的 CD8⁺‘守卫细胞’。”Loi 教授强调。过去人们认为生育的抗癌作用主要来自激素对乳腺细胞的 “分化重塑”，但这项研究证明，免疫系统的长期 “记忆” 才是更关键的因素。对于高风险女性（如 BRCA 突变携带者），这一发现带来了新希望：未来或许可以通过模拟 “生育 - 哺乳” 诱导的免疫机制（比如调控 PB-TRM 特征基因），开发出不需要怀孕就能激活乳腺抗癌免疫的预防策略。而对于已确诊的乳腺癌患者，了解这种免疫背景也能帮助医生更精准地选择免疫治疗方案，比如经产且母乳喂养过的 TNBC 患者，可能从 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫疗法中获益更多。

在澳大利亚，每天约有 58 人确诊乳腺癌，其中 TNBC 因缺乏靶点、预后差，一直是治疗难题。这项研究不仅解释了 “为什么妈妈更不容易得乳腺癌”，更给乳腺癌的 “精准预防” 和 “精准治疗” 提供了全新的免疫靶点，让对抗这种女性高发癌症有了更具体的方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：
Balaji Virassamy et al, Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09713-5.