《细胞》子刊：中国科学家发现镇痛益生菌，或可用于带状疱疹的早筛和镇痛

带状疱疹，俗称“缠腰龙”，是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的。这种病毒在初次感染水痘后，潜伏于三叉神经节或脊神经后根神经节（DRGs）。当水痘-带状疱疹病毒重新激活时，它逆行至外周神经末梢，引发剧烈的皮肤疼痛和水疱性皮疹。在中国，带状疱疹的年发病率约为4.28/1000人年，且在≥60岁的人群中显著升高至11.69/1000人年[1]。

尽管皮疹通常在2至4周内愈合，但约12.6%的带状疱疹患者会发展为带状疱疹后神经痛（PHN），这是一种以持续性神经痛为特征的复杂并发症，影响患者的生活质量。目前，PHN的治疗主要依赖抗癫痫药物、抗抑郁药物和阿片类药物。然而，超过一半的患者无法获得有效的疼痛缓解，这促使研究者寻求新的治疗方法。

近期发表于《细胞·宿主与微生物》的论文中[2]，香港中文大学刘晓东、胡嘉麒、陈德威与深圳市南山人民医院肖礼祖合作，揭示了肠道菌群在带状疱疹后神经痛（PHN）中的潜在作用，并开发了基于肠道菌群的早期筛查工具。更重要的是，研究表明肠道微生物Roseburia intestinalis（R. intestinalis）及其代谢产物丁酸盐能够通过激活迷走神经相关神经回路降低疼痛敏感性，补充R. intestinalis或丁盐酸可有效缓解小鼠的神经性疼痛。

论文首页&主要研究过程和结果

在慢性疼痛的研究中，肠道菌群失调被认为是关键因素之一。已有研究显示，肠道微生物的多样性与肠易激综合征、关节炎、纤维肌痛等疼痛及其强度存在关联，补充益生菌对慢性疼痛的管理具有潜力。

于是此次研究，研究团队对健康受试者（n=63）、带状疱疹患者（n=115）以及带状疱疹后神经痛（PHN）患者（n=28）的粪便样本进行了宏基因组测序，以对比这些人群之间的肠道菌群结构差异。

结果显示，相比于健康人群，带状疱疹患者和PHN患者的肠道菌群失调。研究者们鉴定了其中具有丰度差异的肠菌，显示带状疱疹患者有8种肠菌富集、25种肠菌减少，PHN患者则有3种肠菌富集、11种肠菌减少。

进一步的相关性分析指出，在差异菌种中，Ruthenibacterium lactaliformans的高丰度与神经性疼痛强度呈正相关，Erysipelotrichaceae bacterium I46、Lachnospiraceae bacterium和R. intestinalis等菌种的低丰度则与疼痛不适感的减少相关。另外，菌群网络分析表明，富集菌种和缺失菌种各自形成独立的共存网络，两者之间表现出拮抗关系。

肠菌差异分析

与此同时，患者肠道菌群的代谢能力也发生了显著变化。相对于健康受试者，研究者们分别在带状疱疹患者和PHN患者的样本中检测到165条、163条代谢通路的显著差异，包括增强的氨基酸生物合成路径、减弱的脂质生物合成路径等功能变化。

随后，研究者们分别选取10种菌种、8种菌种用于训练数学模型，发现肠道菌群可作为标志物有效区分健康个体与带状疱疹及PHN患者，AUC分别为0.765和0.871。模型具有良好的特异性，无法用于肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）等其它疼痛的区分。

在此基础上，研究者们还分析了103名带状疱疹患者的随访数据，选取6种差异菌种构建模型，用于预测哪些带状疱疹患者有较高风险发展为PHN，结果显示肠道菌群依旧很好用，AUC为0.832。

基于肠菌预测PHN高风险的带状疱疹患者

接下来，研究团队利用受试者的样本进行小鼠粪便移植实验，证明这种疼痛确实是源于肠道菌群的改变。他们观察到，从PHN患者（疼痛评分≥5）获取的肠道菌群会降低小鼠的疼痛阈值，诱发小鼠在各种行为测试中对疼痛的高敏感性。

在筛选具有镇痛潜力的菌种时，R. intestinalis脱颖而出，既能区分带状疱疹及PHN患者与健康个体，又与疼痛强度呈显著负相关，并且与代谢网络之间具有很强的关联。小鼠实验中，补充R. intestinalis能够显著提高小鼠的机械痛觉和冷痛觉的阈值，这种镇痛效果在神经损伤和化疗诱导的疼痛小鼠模型中均得到验证，持续时间可达21天。

进一步研究揭示了R. intestinalis的镇痛机制，表明R. intestinalis分泌的代谢产物丁酸盐可通过迷走神经的GPR41受体，激活孤束核（NTS）神经元，从而抑制中央杏仁核（CeA）的过度活跃状态。类似补充R. intestinalis的效果，直接补充丁盐酸也能够降低神经损伤小鼠的疼痛敏感性，敲除GPR41受体或切断迷走神经会完全消除其镇痛效果。

补充R. intestinalis可以镇痛

总体来看，这项研究找到具有镇痛效果的益生菌R. intestinalis，加深了我们对肠-脑轴调控疼痛神经回路机制的理解，并为基于微生物的慢性疼痛管理提供了新的思路和框架。