ASCO上的中国声音：各家细胞疗法公司全新临床进展一览

当地时间5月31日至6月4日，第55届美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology， ASCO)年会将在美国伊利诺伊州芝加哥市举办。

ASCO作为全球领先的、最具影响力的肿瘤学专业学术组织以及在临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议，始终致力于癌症的预防、治疗，汇聚全球临床肿瘤学研究的精英，向行业人士展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，其中癌症免疫疗法毫无疑问将再次成为ASCO的重要话题。

主题名为“Developmental Immunotherapy and Tumor Immunobiology”会议摘要分类下，国内外多家公司/机构分享了总计33篇关于细胞疗法的摘要，包括CAR-T、TCR-T、TIL......的最新临床进展。

来自以下6家药企的中国声音引起了医麦客的注意，我们从中可以看出，CAR-T细胞治疗血液肿瘤依旧火热，而多种细胞疗法挑战实体瘤也将成为焦点。

新型CAR-T疗法，改善血液肿瘤治疗现状

波睿达生物

标题：CAR19/22 T细胞“鸡尾酒”疗法对难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的有效性和安全性

摘要编号：2534

临床试验信息：ChiCTR-OPN-16008526

【背景】抗原逃逸复发已成为CD19靶向治疗后长期疾病控制的一大挑战，CD19和CD22双靶向治疗已被提出作为一种潜在的解决方案。

2016年，武汉同济医院周剑锋教授团队与武汉波睿达生物合作，注册了CAR-T细胞联合疗法的开放标签、单中心和单臂初步研究，评估其在难治或复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和有效性。

值得注意的是，这是全球首个采用两种CAR-T细胞序贯回输进行难治复发B细胞血液肿瘤治疗的临床研究。2017年的美国血液学会(ASH)年会上，引起了世界的广泛关注。

【方法】2016年3月至2018年1月，针对38例难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者进行了一项试点研究(ChiCTR-OPN-16008526)，评估序贯输注抗CD19 CAR-T和抗CD22 CAR-T(两种单一特异性的第三代CAR19/22 T细胞“鸡尾酒疗法”)的有效性和安全性。数据收集的截止日期是2018年4月30日。

【结果】至少随访3个月，36例可评估患者中有26例获得了ORR，其中18例CR，8例PR。无论病理亚型、细胞来源、细胞遗传学或基因组异常如何，3个月时在不同亚组中的ORR是一致的。在数据截止时，18名CR患者中15人在3个月时维持了他们的反应，8名PR患者中2人在3个月内在没有额外治疗的情况下发展为CR。总体来看，最佳ORR为83.3%，最佳CR率为55.5%，最佳PR率为27.8%。中位随访5.3个月(范围0.4~16.2)，中位PFS为5.8个月，未达到中位OS(NR)。

首次复发时接受治疗的患者PFS优于那些在原发性难治性疾病或多次复发时接受治疗的患者。值得注意的是，在3个月时达到总体反应(R3m)的患者与没有达到的患者相比，PFS和OS显着延长。对13例患者中的3例进行了重复活检和IHC，未检测到CD19或CD22的丢失。在IgH/MYC易位的9例中，随访中位数为10.1个月，中位PFS和中位OS为NR。在数据截止时，已达到R3m的7例患者维持反应，包括所有4例双重淋巴瘤。然而，在del(17p)或TP53突变的10例患者中，随访中位数为5.3个月(范围2.7至14.5)，中位PFS为3.6个月，中位OS为9.9 mos。所有患者均有可逆性CRS，其中21.1％为高级别。神经毒性发生率为13.2％，均为低级别。

【结论】该研究结果表明，序贯输注CAR19/22 T细胞对于患有B-NHL的患者是安全有效的。双重抗原靶向是克服CAR-T细胞治疗后抗原丢失复发的有希望的方法。遗传亚型和临床参数的影响进一步强调了个性化免疫疗法的重要性。

普瑞金生物

标题：人源化羊驼单结构域抗体作为抗原识别结构域靶向BCMA的CAR-T细胞的I期临床研究

摘要编号：2535

临床试验信息：NCT03661554

【背景】几项I期临床试验已经表明，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞具有治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的预期效果。深圳普瑞金生物的研究人员开发了以一个单域抗体(纳米抗体)作为识别域的CART细胞(CART-BCMA)。从羊驼中提取抗BCMA单域抗体，亲和度为1.14nM。CART-BCMA使用4-1BB和CD3ζ胞内区域为T细胞激活域。

普瑞金CART-BCMA结构图（数据来源：ASH普瑞金海报）

利用自主开发的CMC工艺，普瑞金的CART-BCMA产品亲和力更高、稳定性更好、免疫原性更低、生产成本也更低。得益于此，普瑞金已与韩国某制药公司达成合作协议，普瑞金向其授权CART-BCMA在韩国市场的权益，成为中国继南京传奇之后第二个授权海外的CAR-T产品。另外，公司正在同步拓展欧美市场商业合作。目前，该候选产品正在IND申报中。

【方法】I期单臂临床研究以评估CART-BCMA的安全性和有效性。入组的RRMM患者均接受了平均10个先前治疗，无论BCMA在浆细胞上的表达水平如何。采用Cy(300-600 mg/m2， d-5， -4) + Flu (30 mg/m2， d-5 ~ d-3)淋巴耗竭方案后，CART输注剂量为2-10×10^6 CAR +细胞/kg。根据IMWG标准对疗效进行评估，毒性分级采用CTCAE 4.02。

【结果】截至2018年12月31日，16名患者接受了自体CART-BCMA细胞输注，并至少进行了1个月的随访。许多患者血清中含有M蛋白，但骨髓中的浆细胞百分比不高，CART细胞难以治疗，因为肿瘤细胞在骨髓中是聚集而不是扩散的。3例患者被诊断出患有髓外疾病，在第28天评估为PR(肿瘤SPD降低超过50%)。无髓外病变13例，D28，ORR为84.6%(11/13)；10周时，对7例患者进行评估，ORR为100%(sCR/CR 42.8%，VGPR 14.3%，PR 42.8%)；达到16周的5例患者，1例复发，4例持续缓解。Pt3和Pt6显示为3级或4级CRS，其他患者显示为0-2级CRS，CRS是可控的。

【结论】与其他报道的靶向BCMA CART的结果相比，本研究结果显示了良好的疗效，并为进一步开发这种抗复发/难治性MM细胞免疫治疗提供了支持。

挑战实体瘤

科济生物

标题：Claudin 18.2特异性嵌合抗原受体T细胞治疗晚期胃癌和胰腺癌的I期试验

摘要编号：2509

临床试验信息：NCT03159819

【背景】CAR-T细胞疗法作为一种很有前途的治疗某些癌症的方法，在实体肿瘤中取得的成功有限。Claudin18.2 (CLDN 18.2)是Claudin-18在胃中的特异性亚型，并且在胃癌和胰腺癌中均有高表达。

此前，科济生物与上海市肿瘤研究所联合开发并证明了CLDN 18.2特异性CAR(CAR-CLDN 18.2)T细胞清除CLDN 18.2阳性胃癌异种移植物的能力，且无明显的on-target/off-tumor毒性(Huang J. JNCI 2018)。2017年8月，科济生物支持海军军医大学附属长海医院启动了一项由研究者发起的全球首个针对Claudin18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T细胞临床研究，并开始招募患者。

【方法】这项单臂、开放标签、first-in-human第一阶段试点研究(NCT03159819)，研究自体CAR-CLDN18.2 T细胞的安全性和探索其有效性，入组患者年龄为18至70岁、确诊CLDN 18.2阳性晚期胃或胰腺腺癌，在淋巴细胞清除预处理(氟达拉滨和环磷酰胺，有或没有nab-紫杉醇)后接受CAR-CLDN18.2 T细胞输注1次或1次以上，直至疾病进展或存在难以忍受的毒性。不良事件(AE)等级分类根据CTCAE 4.0，并且根据RECIST 1.1评估肿瘤反应。

【结果】截至2018年11月30日，12例转移性腺癌(胃7例，胰腺5例)患者采用CAR阳性T细胞输注1-5次(共0.5 - 55×10^8次)。本研究未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。除淋巴细胞、中性粒细胞和白细胞减少外，无4级AEs。观察到的细胞因子释放综合征(CRS)均为1级或2级。11例评估对象中，1例(胃腺癌)完全缓解CR，3例(胃腺癌2例，胰腺腺癌1例)部分缓解PR，5例病情稳定SD，2例病情进展PD。总客观缓解率为33.3%，Kaplan-Meier法估计中位无进展生存期(PFS)为130天[95% CI(38，230)]。

【结论】本临床研究表明，CAR-CLDN18.2 T细胞疗法安全且耐受性良好，并且可能对晚期胃和胰腺腺癌具有良好的治疗效果。

优瑞科生物

标题：反复肝内动脉和静脉输注ET140202(一种新型抗AFP/MHC复合物T细胞)治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性

摘要编号：e14013

【背景】尽管在血液恶性肿瘤中取得了成功，但由于缺乏独特的肿瘤抗原、CAR-T细胞向肿瘤部位的转运效率低下以及存在免疫抑制肿瘤微环境，使用CAR-T等重定向T细胞对实体肿瘤进行免疫治疗仍然具有挑战性。

ET140202是一种利用GPC3(磷脂酰肌醇蛋白糖-3)引导的共刺激结构域靶向AFP(甲胎蛋白)/MHC复合物的新型T细胞平台，旨在提高特异性和功效。在此，武汉大学人民医院、优瑞科生物、颐昂生物的研究人员报告了一个ET140202的病例研究，该研究对象患有AFP+复发性肝细胞癌(HCC)，之前曾接受手术和2种TACE(经动脉化疗栓塞)治疗。基线影像显示右叶第7节有多个结节，肝门区淋巴结肿大。

【方法】从2018年9月25日至2019年1月29日，受试者首先接受2次ET140202 T细胞肝内动脉输注(i.a.)，剂量为3×10^6个细胞/kg，随后进行4次静脉输注(i.v.)，剂量为6×10^6个细胞/kg。T细胞输注前未行淋巴细胞耗竭性化疗。第1、3、7和14天监测生命体征、血细胞计数和血液化学。在第1、2、3、4、6、9、12和24个月评估临床反应。

【结果】每次输液后生命体征正常。未观察到与治疗相关的2级或更高的AEs。可能与治疗有关的一级事件包括第一次输注后58天AST(门冬氨酸转氨酶)和胆红素的短暂升高。这两起事件都在4天内未经治疗就解决了。受试者没有任何CRS或神经毒性的临床症状。第1、2、3个月的随访显示，肝结节的数量和大小随着时间的推移缓慢增加。第4个月的随访显示，肝结节的大小下降超过基线的50%，并根据RECIST标准评估PR。受试者接受输注后的AFP水平升高，第一次输注55天后达到峰值2097 ng/mL，第67天逐渐下降至905 ng/mL，第2天升高至2660 ng/mL，最后一次随访(130天)逐渐下降至1235 ng/mL。

【结论】经i.a.和i.v.途径反复输注ET140202 T细胞是安全的，并且在AFP+/HLA-A2+ HCC受试者开始治疗4个月后显示出早期疗效迹象。

恒瑞源正

标题：PD-1阻断激活多抗原特异性细胞疗法单独或与阿帕替尼联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性：两项前瞻性试验的汇总分析

摘要编号：e14014

临床试验信息：NCT02844881； NCT02858232

【背景】多靶点抗原肽自体免疫细胞疗法(MASCT)的癌细胞杀伤特性可通过体外阻断PD-1和用阿帕替尼(apatinib)逆转血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体2介导的免疫抑制来增强。研究分析了来自I/II期试验的汇总数据，以评估PD-1阻断(SHR-1210)激活的MASCT(aMASCT)单独或与阿帕替尼联合治疗晚期实体肿瘤患者的毒性和疗效。

【方法】在标准治疗后，对选定类型的晚期实体肿瘤患者单独使用aMASCT(n=32)或aMASCT联合阿帕替尼(500 mg q.d.， n=38)。主要终点是安全概况；抗肿瘤反应、无进展生存期和总生存期是次要终点。循环调节性T细胞(Tregs)在aMASCT输注前后进行定量。

【结果】aMASCT和aMASCT联合阿帕替尼组分别有18/32(56.3%)和25/38(65.8%)患者出现治疗相关不良事件；发烧和发冷是最常见的不良事件。未报告严重不良事件，阿帕替尼也未增加免疫治疗相关毒性。与aMASCT组相比，aMASCT联合阿帕替尼组的客观缓解率有所提高(分别为34.2％和18.8％)；PFS较长(中位数分别为6.0和4.5个月， P<0.05)，但OS未得到改善(中位数分别为10.0和8.2个月， P=0.098)。多变量分析表明，两次或多次aMASCT治疗周期是PFS和OS的独立有利预后因素。经过一个周期的aMASCT治疗后，两组的循环Tregs均下降(P<0.05)。

【结论】aMASCT联合阿帕替尼治疗晚期实体瘤安全有效，可能对晚期实体肿瘤患者有益。

吉诺因生物

标题：过继转移靶向个体新生抗原的外周血来源的细胞毒性T淋巴细胞治疗晚期实体瘤患者的Ia期临床试验

摘要编号：e14025

临床试验信息：NCT02959905

【背景】肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)靶向新生抗原的过继转移介导了实体瘤的完全和持久消退。然而，新鲜肿瘤样本有限，阻碍了TILs治疗的应用。基于循环中出现的新生抗原特异性T细胞，吉诺因生物开展了一项Ia期临床试验，以晚期实体肿瘤患者为研究对象，采用外周血来源的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)过继转移。

【方法】该项Ia期临床试验旨在检测靶向个体新生抗原的CTL治疗的安全性和客观反应。患者在-25、0、25、50、85、110天进行单采血液成分术，然后从外周血中分离出CD8+ T细胞，与自体树突状细胞共培养，并用新生抗原肽进行诱导，从而产生靶向新生抗原的输注用CTL。在第0、25、50、85、110和135天，患者分别接受CTLs，CTLs是在25天前准备好的。患者在第55天和第140天接受评估，并从第150天开始随访32周。根据T细胞受体CDR3区序列分析输注CTLs的存活情况。

【结果】截止2018年10月16日，共入组10例患者，9例患者接受0.35-4×10^8 CTLs输注1-6次，其中转移性黑色素瘤8例，结直肠癌1例。评估了10名受试者中的7名，其中1例为PR，1例iPR(根据iRECIST评估为PR)，3例为SD，2例为PD，ORR为28.57％，疾病控制率为71.4％。全部受试者均安全耐受，与过继性细胞转移相关的最高级别的不良事件为2级。新生抗原特异性CTLs在2名PR或iPR受试者的外周血中持续出现140天。

【结论】过继转移靶向个体新生抗原的外周血来源的CTL治疗晚期实体瘤是安全的(在该研究目前的剂量)，并具有初步疗效。(生物谷Bioon.com）