《科学》：抓住“隐形”新抗原！MIT团队发现，来自基因非编码区的隐匿抗原可被T细胞识别，或可作为胰腺癌免疫治疗靶点

在《科学》杂志上，麻省理工学院（MIT）的科研团队发表了一篇论文，研究者们采用了全新的检测手段，鉴定到了大量源自基因组非编码区的隐匿抗原（cryptic antigens），其中部分肽具有免疫原性，可诱导T细胞的抗肿瘤免疫反应，成为癌症免疫治疗的靶点。

由于来源复杂且表达水平低，隐匿抗原通过传统免疫肽组学方法难以发现。看来，这次科学家们抓住了癌症中的“隐形”新抗原。

隐匿抗原指的是在正常情况下不被免疫系统识别的抗原片段，这些抗原通常来源于非传统的蛋白质翻译过程，例如替代阅读框、非标准起始密码子、翻译后修饰或蛋白质构象变化。近年来，有研究证据表明，癌细胞能够翻译注释开放阅读框之外的基因组区域从而实现隐匿抗原的表达和HLA结合，不过这一现象只在少数癌种中有发现、也缺乏系统性评估的方法，隐匿抗原是否是癌种特异的、在癌症病理中有何作用还不清楚。

研究者首先取得了11位胰腺癌患者的组织样本培养类器官。由于胰腺癌组织中癌细胞含量较低，恶性细胞普遍只占全部细胞质量的20%-30%，培养类器官能够更有效地富集恶性成分以便进行高分辨率的蛋白质组分析。分析通过质谱方法结合核糖体分析直接识别递呈肽段，并不依赖于传统的HLA结合预测。

研究者共筛选得到约1712个隐匿抗原，其中517个仅存在于胰腺癌类器官中，健康组织不存在。这些肽片段对应内含子、长链非编码RNA、重复元件等区域，研究者验证了它们在原始肿瘤样本中的存在，确认并非类器官的独有问题。

研究者检测了其中部分隐匿抗原的免疫原性，发现相当比例的隐匿抗原具有免疫原性，比例与过往研究的新抗原比例相当，证明隐匿抗原是有潜力的免疫治疗靶点。

研究者将表达隐匿抗原的抗原递呈细胞与幼稚T细胞共培养，得到了能够识别特定隐匿抗原-MHC-I复合体的T细胞受体（TCR），制备为工程化TCR-T细胞。在小鼠异种移植模型中，TCR-T细胞能够有效延缓甚至完全抑制胰腺导管腺癌的生长。

这项研究的结果表明，隐匿抗原完全有潜力成为一大类全新的常见癌症抗原，可以像新抗原那样用于开发癌症疫苗、合成T细胞疗法等新疗法。这一应用也将不止于胰腺癌，乃至存在多种癌种通用的泛癌隐匿抗原。

此外，本研究筛查隐匿抗原以MHC-I结合对象为主，而MHC-II的结合对象还没有深入研究，二者又分别由三个基因编码、具有不同的单倍型，可以说隐匿抗原还具有非常深的潜力和巨大的优化空间。