n6 -甲基腺苷修饰通过肝星状细胞自噬信号通路调控铁死亡

铁死亡是最近发现的一种非凋亡形式的细胞死亡，其特征是铁依赖的脂质过氧化。然而，人们对其潜在的确切机制仍然知之甚少。在这里，作者报道了由于甲基化酶 METTL4 的上调和去甲基化酶 FTO 的下调，N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰的总水平在暴露于铁死亡诱导化合物后明显增加。

有趣的是，RNA-seq显示，m6A修饰似乎通过稳定BECN1 mRNA触发自噬激活，这可能是m6A修饰增强HSC ferroptosis的潜在机制。重要的是，YTHDF1 被确定为 BECN1 mRNA 稳定性的关键 m6A 读取蛋白，并且 YTHDF1 的敲低可以防止 BECN1 质粒诱导的 HSC 铁死亡。值得注意的是，YTHDF1通过识别BECN1编码区域内的m6A结合位点来促进BECN1 mRNA的稳定性和自噬激活。

在小鼠中，erastin治疗通过诱导HSC铁死亡减轻肝纤维化。对m6A修饰的HSC特异性抑制可削弱伊拉丝汀诱导的小鼠肝纤维化HSC铁死亡。此外，作者回顾性分析了索拉非尼对接受索拉非尼单药治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 纤维化患者 HSC 铁死亡和 m6A 修饰的影响。令人感兴趣的是，m6A修饰上调、自噬激活和铁死亡诱导发生在人类造血干细胞中。总的来说，这些发现揭示了铁死亡的新信号通路和分子机制，也确定了m6A修饰依赖性铁死亡作为肝纤维化治疗的潜在靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102151

肝纤维化是一种复杂的生理和病理状况，与愈合机制有关。细胞外基质的沉积是肝纤维化的核心事件，肌成纤维细胞基质主要由活化的 HSC 产生。因此，消除造血干细胞是抗纤维化治疗发展的主要治疗策略。作者之前报道过，肝纤维化的病理和生理状况可以通过触发细胞凋亡、衰老、坏死、脂肪细胞表型的激活，以及防止造血干细胞的增殖、收缩、糖酵解和周细胞来缓解。有趣的是，在作者最近的研究中，铁死亡被认为是一种新的和有效的清除造血干细胞的方法。作者发现RNA结合蛋白ELAVL1和ZFP36可以通过调节自噬途径触发HSC ferroptosis来缓解肝纤维化。此外，作者。还发现线粒体铁代谢途径可能通过BRD7/P53/SLC25A28轴调控HSC铁死亡。本研究的目的是评估铁死亡的潜在机制及其在肝纤维化抑制中的作用。

与细胞凋亡、坏死、坏死、焦亡和衰老的典型形态学特征不同，铁死亡是最近发现的一种细胞程序性死亡形式。铁依赖型脂质过氧化、谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)缺失和线粒体膜密度浓缩是铁死亡的主要特征。据报道，系统Xc抑制(如磺胺吡啶奥拉非尼，erastin)， GPX4抑制(如FIN56，阿特他明，RSL3, FINO2)和生理条件(如胱氨酸剥夺，氨基酸饥饿，高细胞外谷氨酸)可诱导铁死亡。重要的是，铁死亡和自噬之间的相互干扰已经受到越来越多的关注，而自噬是调节细胞对铁死亡敏感性的一个靶向途径。尽管自噬信号通路在铁死亡中的转录调控已经被阐明，但转录后调控在铁死亡中的作用仍然知之甚少。

m6A RNA修饰是真核信使RNA (mrna)中最丰富的转录后机制，是一个受甲基转移酶、去甲基化酶和m6A结合蛋白控制的可逆过程。甲基转移酶复合物催化m6A mRNA甲基化，其中包含WT1相关蛋白(WTAP)、甲基转移酶like 3 (metttl3)、metttl4和metttl14。而alkB homolog 5 (ALKBH5)和obesity-associated protein (FTO)则作为去甲基酶，从RNA中去除m6A修饰，从而保持m6A修饰的动态平衡。此外，m6A 结合蛋白包括异质核核糖核蛋白 A2/B1 (HNRNPA2B1)、胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 (IGF2BPs)、含 YTH 域的蛋白 1/2 (YTHDC1/2) 和 YTH 域家族 1 /2/3 (YTHDF1/2/3) 与 m6A 基序结合以影响 RNA 稳定性或功能。有趣的是，探索m6a介导的星状细胞铁死亡的转录后调控可能为肝纤维化提供治疗靶点和有效的诊断指标。

m6A修饰通过调控自噬信号通路诱导HSC铁死亡

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102151

在本研究中，作者研究了一种新的铁死亡在肝纤维化中的信号通路和分子机制。该研究发现，m6A读本YTHDF1通过识别m6A结合位点促进BECN1 mRNA的稳定性，从而触发自噬激活，最终导致HSC铁死亡。作者指出，m6A修饰可能是肝纤维化中铁死亡的新的和关键的转录后调控因子。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Min Shen et al. N6-methyladenosine modification regulates ferroptosis through autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells. Redox Biol 2021 Sep 26;47:102151. doi: 10.1016/j.redox.2021.102151.