​《自然·代谢》：“痛不欲吃”？中国科学家揭示疼痛引起食欲下降的神经机制

慢性疼痛影响着全球约20%人口的正常生活[1, 2]，“痛不欲生”的说法虽有些夸张，但疼痛及其衍生问题造成的医疗和社会负担不容小觑。比如，持续疼痛常常造成食欲减退[3, 4]，不过这一现象背后的机制仍不明确。

近日，来自中国科学技术大学的张智、朱霞、刘际和安徽医科大学第三附属医院余骏马，在《自然·代谢》合作发表重要研究成果。

他们发现，从前扣带回（ACC）到下丘脑外侧区（LHA）、再到下丘脑弓状核（Arc）的神经环路，是连接疼痛与食欲减退的关键。这条环路抑制疼痛模型小鼠摄入食物，对雌雄均有效应；抑制该神经环路则可提升食欲。

这项研究首次报道了ACC→LHA→Arc神经环路，可能为疼痛相关疾病提供潜在治疗靶点。

▲论文截图

研究人员首先用小鼠建立了疼痛模型，它们的进食次数与持续时间、在食物区域停留时间均显著下降，进食量也有减少。研究人员还发现，疼痛引起的食欲减退并非由于小鼠丧失了对食物的感知能力，而是与动机下降有关。腹腔注射止痛药后，上述食欲减退的表现有所减轻。

在疼痛模型小鼠的大脑皮层前扣带回（ACC）中，研究人员观察到经典的疼痛标志物c-Fos蛋白与谷氨酸存在共定位现象。

▲疼痛模型小鼠ACC区c-Fos与谷氨酸的共定位

在与疼痛有关的众多脑区之中，ACC区接受来自丘脑的感觉信号，并处理、整合伤害性感受信息[5-7]。已经有研究证实ACC区与疼痛引起的恐惧和厌恶情绪有关[8, 9]。

因此研究人员推测，ACC区谷氨酸能神经元可能参与疼痛的伴随症状。果不其然，疼痛模型小鼠ACC区谷氨酸能神经元的电生理活动也更加活跃。如果抑制这群神经元的功能，小鼠的触诱发痛（轻触刺激即引起疼痛的现象）可得到缓解，食物摄入量也神奇地增加了！

揪出了ACC区谷氨酸能神经元还不够，在它下游影响食欲的“帮凶”也得明确。通过改造后的嗜神经病毒示踪（嗜神经病毒感染神经细胞后，沿神经环路传播增殖，可携带标志物进行神经网络示踪），研究人员发现在解剖水平上，ACC区谷氨酸能神经元的投射部位主要集中在下丘脑外侧区（LHA），这正是一个已知与摄食行为相关的脑区。在疼痛模型小鼠的LHA区，也存在c-Fos与谷氨酸共定位现象。

研究人员还借助光遗传学与电生理技术，在功能水平证实了从ACC区到LHA区的谷氨酸能神经元通路。

▲标记信号集中出现在LHA区

确定了从ACC区到LHA区的神经通路，还需要确认它们与疼痛情况下食欲减退的关系。在没有疼痛的情况下，LHA区谷氨酸能神经元被激活时，禁食小鼠的食物摄取会减少；而抑制ACC区至LHA区的神经通路，则可提升疼痛模型小鼠的食欲。

不过，LHA是一个范围较大的区域，从这里出发，有形形色色的神经纤维投射到其他众多不同的脑区[10]。接下来，研究人员运用与前面类似的方法，进一步探究了LHA下游的神经元。示踪结果显示，LHA区的纤维投射到了另一个与摄食行为相关的脑区：下丘脑弓状核（Arc）。

不过，Arc区的主角不再是谷氨酸能神经元，而是阿黑皮素原（POMC）神经元，这是一类能够抑制食欲的神经元[11, 12]。

到这里，ACC→LHA→Arc的环路已经明确，人为激活这条环路即可抑制摄食行为，而抑制疼痛模型小鼠的该环路功能有助于改善食欲。

这项研究在神经解剖与生理上，建立了疼痛与摄食行为的联系。从ACC→LHA→Arc神经环路入手，或许可以为改善慢性疼痛患者的生活质量提供新的思路。

参考文献：

[1] Foulkes T, Wood JN. Pain genes. PLoS Genet. 2008;4(7):e1000086. Published 2008 Jul 25. doi:10.1371/journal.pgen.1000086

[2] Dahlhamer J, Lucas J, Zelaya C, et al. Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults - United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(36):1001-1006. Published 2018 Sep 14. doi:10.15585/mmwr.mm6736a2

[3] Ponomarenko A, Korotkova T. Hunger is a gatekeeper of pain in the brain. Nature. 2018;556(7702):445-446. doi:10.1038/d41586-018-04759-0

[4] Alhadeff AL, Su Z, Hernandez E, et al. A Neural Circuit for the Suppression of Pain by a Competing Need State. Cell. 2018;173(1):140-152.e15. doi:10.1016/j.cell.2018.02.057

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[8] Sakaguchi T, Iwasaki S, Okada M, Okamoto K, Ikegaya Y. Ethanol facilitates socially evoked memory recall in mice by recruiting pain-sensitive anterior cingulate cortical neurons. Nat Commun. 2018;9(1):3526. Published 2018 Aug 30. doi:10.1038/s41467-018-05894-y

[9] Gao SH, Shen LL, Wen HZ, Zhao YD, Chen PH, Ruan HZ. The projections from the anterior cingulate cortex to the nucleus accumbens and ventral tegmental area contribute to neuropathic pain-evoked aversion in rats. Neurobiol Dis. 2020;140:104862. doi:10.1016/j.nbd.2020.104862

[10] Brown JA, Woodworth HL, Leinninger GM. To ingest or rest? Specialized roles of lateral hypothalamic area neurons in coordinating energy balance. Front Syst Neurosci. 2015;9:9. Published 2015 Feb 18. doi:10.3389/fnsys.2015.00009

[11] Koch M, Varela L, Kim JG, et al. Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature. 2015;519(7541):45-50. doi:10.1038/nature14260

[12] Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training. Nat Neurosci. 2011;14(3):351-355. doi:10.1038/nn.2739