丁酸盐通过增强肠道屏障功能和ffa2介导的PI3K/AKT/mTOR信号改善糖尿病肾病骨骼肌萎缩

糖尿病肾病(DN)患者的肌肉蛋白分解代谢导致肌肉蛋白的显著损失，增加发病率和死亡率风险。有证据表明，短链脂肪酸(SCFAs)在健康维持和疾病发展中发挥重要作用。最近，丁酸盐(一种SCFA)与DN之间的联系已经被揭示，尽管丁酸盐与肌肉萎缩之间的关系尚不清楚。

作者通过代谢组学分析研究DN患者血清丁酸水平的变化，探讨丁酸对db/db小鼠DN诱导的肌肉萎缩的保护作用，并利用HG/ lps诱导的C2C12细胞研究丁酸对肌肉萎缩的抑制作用及其机制。作者发现DN患者的丁酸水平显著下降。丁酸盐的添加可显著改善肠道屏障功能。同时，在db/db小鼠骨骼肌以及高糖/脂多糖(HG/LPS)诱导的C2C12细胞中，它可以缓解肌肉萎缩，促进PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制氧化应激和自噬。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34638162/

蛋白质能量消耗(PEW)是一种在慢性疾病状态下由于代谢和营养紊乱而导致分解代谢紊乱的状态。DN和终末期肾病(ESRD)患者表现出肌肉萎缩，导致衰弱和发病率。预防 PEW 是 DN 中最紧迫的临床问题。 导致蛋白质浪费的分解代谢途径包括激活泛素-蛋白酶体系统 (UPS)、caspase-3、溶酶体和肌肉生长抑制素（骨骼肌生长的负调节因子）。肌肉萎缩是PEW的一种表现。 最近，发现氧化应激和自噬与肌肉萎缩显着相关。越来越多的证据表明，PI3K/AKT/mTOR通路是调节肌蛋白代谢的主要因子。

研究表明，SCFAs在健康维持和疾病发展中发挥重要作用。短链脂肪酸是部分和非消化多糖发酵过程中肠道微生物群产生的脂肪酸的一个子集。丁酸盐是一种SCFAs，据报道对糖尿病和肾脏疾病有保护作用。作者前期研究发现丁酸能缓解DN。此外，作者进行了体内和体外实验，证明丁酸盐改善肾纤维化。

肠道失调是DN的常见现象。尿毒症显著地促进了生态失调，改变了肠道的生化环境。这可能导致肠上皮细胞紧密连接(tight junction, TJ)蛋白改变，导致肠屏障功能受损。研究表明，尿毒血症大鼠结肠上皮紧密连接装置的破坏。这些事件使有害物质泄漏，包括酚、甲酚和脂多糖(LPS)，进入肠壁和体循环。各种有毒生物分子的存在也可加重肌肉萎缩，并伴有相关疾病，如糖尿病和DN。能量代谢紊乱是DN特有的特征。

在CKD大鼠模型和db/db小鼠模型中，研究了可能导致肌肉萎缩的机制。在所有糖尿病或CKD模型的肌肉中，哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)标记物水平出现下降。Akt信号通路及其下游信号通路是独一无二的，它控制着蛋白质的合成和降解。mTOR是多个细胞过程的中心，如Akt信号的下游。研究人员提出，开发一种新的分子，专门激活Akt通路，可能对对抗肌肉萎缩非常有用。

导致DN肌肉萎缩的另一个主要机制是自噬和溶酶体蛋白水解。重要的是，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)水平的降低刺激了自噬体的形成。PI3K/Akt信号通路水平的升高对自噬抑制至关重要。近年来的研究表明，氧化应激可以作为细胞信号分子启动自噬小体的形成和自噬降解。然而，丁酸盐对这些机制和肌肉萎缩的影响尚不清楚。

为了探讨丁酸盐在DN所致肌肉萎缩中的作用，作者对DN患者和健康人群血液中丁酸盐的水平进行了调查。同时，db/db 小鼠接受补充丁酸盐和生理盐水进行比较。尿白蛋白、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、肌肉重量分别作为肾功能和骨骼肌萎缩的指标。在添加或不添加丁酸盐的情况下，研究人员测定了db/db小鼠的ZO-1、occludin、mucin水平以及肠道屏障功能的变化。

采用丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性观察小鼠的氧化应激状态，p62和LC3-II研究丁酸对db/db小鼠和C2C12成肌细胞骨骼肌组织自噬的影响。PI3K/AKT/mTOR通路的激活反映了蛋白质合成的状态。为了研究丁酸盐改善肌肉萎缩的机制，作者重点研究了SCFAs单体的关键分子——游离脂肪酸受体2 (FFA2)。

新的研究发现SCFAs通过ffa2介导的氧化应激抑制来改善DN。scfas治疗的糖尿病小鼠对肾病有保护作用，但在没有FFA2的情况下没有保护作用。有趣的是，虽然丁酸盐通过FFA2对DN患者肝脏糖原代谢有促进作用，但目前的研究证实，无论是否使用FFA2，丁酸盐对血糖均无影响。此外，丁酸盐通过结合FFA2提高结肠上皮屏障的完整性。本研究探讨丁酸盐对dn所致肌肉萎缩的治疗价值。

丁酸盐通过增强肠道屏障功能和ffa2介导的PI3K/AKT/mTOR信号改善糖尿病肾病骨骼肌萎缩的过程和机理

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34638162/

在本研究中作者进行了代谢组学分析，发现了关键代谢物丁酸。作者证实了丁酸盐对db/db小鼠和HG/ lps诱导的C2C12成肌细胞的肠道屏障功能和肌肉萎缩的有益作用。作者阐明了丁酸盐通过刺激和上调FFA2来改善dn诱导的肌肉萎缩。这种作用主要是通过PI3K/AKT/mTOR通路实现的，该通路调节氧化应激介导的dn诱导的肌肉萎缩中的自噬。该研究表明丁酸盐可能通过增强肠道屏障功能和促进ffa2介导的PI3K/AKT/m-TOR通路在临床上作为一种新型药物来保护肌肉萎缩。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Gang Tang et al. Butyrate ameliorate skeletal muscle atrophy in Diabetic Nephropathy viaenhancing gut barrier function and FFA2-mediated PI3K/AKT/mTOR signals. Br J Pharmacol. 2021 Oct 12. doi: 10.1111/bph.15693.