清华大学俞立团队揭示迁移体介导的细胞因子包装释放和靶向递送新机制

来源：生物世界 2024-12-14 13:44

这项研究表明，迁移体包装释放细胞因子可能是在循环系统中建立局部细胞因子梯度的关键机制，提出了细胞因子释放和递送的新机制，为免疫应答调节提供了新见解。

2014年10月，清华大学俞立团队在 Cell Research 期刊发表论文【1】，发现了一种新的细胞器——迁移体（Migrasome）。此后，俞立团队陆续发表了多篇论文，阐述了迁移体的产生机制，并进一步揭示了迁移体的功能，包括信号分泌、物质传输、清除损伤细胞器。

2024年12月9日，俞立团队在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Packaged release and targeted delivery of cytokines by migrasomes in circulation 的研究论文【2】。

该研究揭示了循环系统中迁移体对细胞因子的包装释放和靶向递送，从而提出了细胞因子释放和递送的新机制，为免疫应答调节提供了新见解。

细胞因子作为免疫细胞的关键效应因子，在机体对感染、炎症和创伤的反应中发挥着至关重要的作用。细胞因子一旦分泌，就会通过扩散形成梯度，导致远离源细胞的浓度减少。通过扩散形成梯度在相对静态的环境中很有效。然而，在像血流这样的动态流动系统中，仅通过扩散来建立具有确定空间位置的局部梯度是具有挑战性的。

目前已发现了多种建立局部梯度的方法，包括靶向释放、与细胞外基质结合、可变受体表达、细胞运输以及定制降解途径等。通常认为，细胞因子的局部效应是由这些多种机制相互作用产生的。

俞立团队此前发现，细胞在迁移过程中会在后面留下一些弹性纤维——收缩丝，在收缩丝的顶端或交叉处会生长出一些囊泡，直径约为2µm，将其命名为迁移体（Migrasome）。

小鼠成纤维细胞（L929细胞）中的迁移体，比例尺为20微米

后续研究显示，迁移体在多种生物学过程中发挥重要作用，例如，2021年5月，俞立团队在 Cell 期刊发表论文【3】，发现在细胞外的迁移体中存在线粒体，并进一步揭示了其功能——轻度线粒体应激后，受损的线粒体会被转运到迁移体中，再被迁移体运送到细胞外。这一过程被命名为线粒体胞吐（Mitocytosis），是细胞对线粒体的一种质量控制过程，把受损的线粒体清理出去。

2024年6月，俞立团队在 Cell Research 期刊发表论文【4】，发现分泌蛋白（包括信号蛋白M-CSF、CCL2），被主动转运到迁移体中，类似于神经系统中的靶向神经递质释放。

具体来说，该研究发现分泌蛋白通过组成性分泌途径和调节性分泌途径被分泌载体运输到迁移体中。在细胞迁移过程中，在肌动蛋白依赖性马达蛋白Myosin-5a的驱动下，这些分泌载体的很大一部分被重定向到细胞后方并主动转运到迁移体中。一旦到达迁移体，这些分泌载体通过SNARE介导的机制与迁移体膜融合，从而实现局部的胞吐作用。如果融合没有迅速发生，分泌载体及其携带的货物仍然留在迁移体内；当细胞迁移和收缩丝被破坏时，这些分泌蛋白就会从迁移体中释放出来。

迁移细胞从静止分泌模式转变为高效的迁移体介导的分泌模式

在这项最新研究中，研究团队进一步探索了迁移体在循环系统中细胞因子的靶向递送和释放中的作用。

研究团队发现，在脂多糖（LPS）刺激下，单核细胞释放富含炎症细胞因子（例如TNF-α和IL-6）的迁移体。细胞迁移诱导分泌载体向细胞后方极化，在那里细胞因子被包装到迁移体中，促进它们立即胞吐或随后从分离的迁移体释放。对总分泌（包括可溶性细胞因子和迁移体包装的细胞因子）的分析表明，迁移体是迁移细胞分泌细胞因子的主要途径。

在LPS处理后，研究团队观察到单核细胞释放富含细胞因子的迁移体到血流中，这表明迁移体包装的细胞因子是循环系统中之前未被识别的细胞因子来源。该研究还证明了这些携带了细胞因子的迁移体特异性地靶向和聚集在局部炎症部位，直接在这些部位产生细胞因子的集中来源。