Science：胡海岚团队阐明氯胺酮作为快速抗抑郁药物的脑区特异性作用机制

浙江大学脑科学与脑医学学院/双脑中心胡海岚教授团队在2018年和2023年的两篇  Nature 论文中分别阐明了氯胺酮的快速和长效抗抑郁神经机制，共同提示了外侧缰核作为一个关键脑区在氯胺酮的抗抑郁作用中发挥了极其重要的作用。然而之前的工作仍然遗留了两个重要的未解难题：

1、氯胺酮的靶点分子—NMDA型谷氨酸受体—在大脑广泛表达，那氯胺酮究竟是同时作用于全脑还是有特异性的靶向脑区？

2、前人研究发现氯胺酮在海马、皮层等脑区起作用，那么这些脑区和外侧缰核的作用之间有什么联系？

2024年8月9日，胡海岚教授团队（博士后陈敏为第一作者）在 Science 期刊发表题为：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究论文。

作为该团队氯胺酮研究三部曲之三，该研究工作在前期的基础上，进一步回答了外侧缰核为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间上下游信号通路的联系。

这一研究成果进一步丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制理论体系，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论支持。 

氯胺酮特异性抑制外侧缰核神经元

氯胺酮的主要分子靶点是NMDA谷氨酸受体。然而，NMDA受体在全脑是广泛表达分布的。因此，一个重要的科学问题由此产生：氯胺酮在发挥其抗抑郁作用时是同时作用于全脑的NMDA受体还是特异性作用于一个或者少量的关键脑区，进而启动下游的一系列反应最终实现其抗抑郁的作用效果。

为了回答这个问题，研究团队在慢性束缚应激抑郁造模的小鼠上腹腔注射抗抑郁剂量（10mg/kg）的氯胺酮，然后在给药后1小时分别制备外侧缰核和海马CA1的脑片，电生理记录NMDA受体介导的突触电流，实验发现氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显的抑制作用。除此之外，研究团队还在活体动物水平上进一步验证了氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电而没有影响海马椎体神经元的活动性。因此，离体和在体电生理的实验结果共同提示了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有脑区特异性。

氯胺酮脑区特异性作用神经机制

针对氯胺酮脑区特异性作用的可能神经机制，结合氯胺酮作为活动性依赖的药物特点，研究团队首先猜测可能是由于不同脑区神经元的活动性高低差异造成的。在体电生理记录的实验结果确实显示在抑郁状态下外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。为了进一步验证这一猜想，研究团队利用光遗传抑制外侧缰核神经元的活动性或者是用化学遗传增强海马神经元的活动性，成功逆转了这两个脑区神经元对于氯胺酮的敏感性，由此证明了神经元活动性确实影响了氯胺酮的作用效果。除此之外，研究团队在研究过程中还发现了外侧缰核神经元和海马神经元的一处不同：外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元。该特征使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制之后其电流更难以恢复。

综上所述，氯胺酮活动依赖的药物特性、不同脑区神经元的活动性高低以及不同脑区突触外NMDA受体的储备等原因共同导致了氯胺酮作用的脑区特异性作用。

氯胺酮的脑区特异性作用

实验过程中，研究团队还发现氯胺酮在naïve非抑郁动物上不具有和在抑郁动物上类似的抑制效果，说明氯胺酮的作用除了具有脑区特异性还具有状态依赖的特点，而这一特点很可能和外侧缰核神经元在抑郁状态下具有更高的神经元活动性相关，这同样符合理论猜想。

外侧缰核是氯胺酮作用的起始靶点脑区

上述研究结果都提示了外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮作用的潜在关键靶点。为了更加有力地证明这一点，研究团队通过转基因品系小鼠结合病毒的方式特异性局部敲除外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），发现局部基因敲除小鼠表现出抗抑郁的行为学表型。且在敲除小鼠上，氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用效果。该结果说明了外侧缰核的NMDA受体确实是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点。

过去的一些研究提示了除了外侧缰核这个脑区，还有一些其他的脑区参与了氯胺酮的抗抑郁作用，团队在研究过程也发现虽然氯胺酮腹腔注射没有明显抑制海马神经元的NMDA受体，但是在海马引起了5-HT和BDNF的升高。为了阐明氯胺酮对外侧缰核的抑制作用和其他脑区之间的联系，研究团队在外侧缰核局部敲除NR1的小鼠上腹腔注射氯胺酮，发现氯胺酮原本在海马引起的5-HT和BDNF升高明显减弱的。这一结果提示了外侧缰核是氯胺酮作用的起始脑区，其在海马引起的反应很可能是作为下游反应参与了氯胺酮的抗抑郁作用。

这项研究首先发现了氯胺酮的脑区特异性作用和状态依赖的特点，继而给出了一个统一的机制解释。从药物特性的角度出发，为氯胺酮的抗抑郁机制研究提供了独特的视角，为氯胺酮的临床用药和新型抗抑郁药物的研发改造提供了理论指导。这项研究还探究了外侧缰核脑区和其他脑区在氯胺酮抗抑郁作用中的先后联系，尝试将团队提出的理论体系和领域内其他研究作一个连结，希望最终能够帮助破解氯胺酮抗抑郁之谜。