《神经病学》：刷新认知！最新研究发现炎症和阿尔茨海默病之间或无因果关系

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最常见原因。研究表明AD患者的大脑存在持续的先天免疫反应。此外，与健康对照组相比，AD患者血液中的循环炎症标志物水平更高。观察研究和荟萃分析指出，类风湿关节炎（RA）、银屑病和炎症性肠病（IBD）患者的痴呆风险较高，但也有研究报道结果与之相反。

慢性自身免疫性炎症性疾病是否会导致AD患病风险增加尚存在争议。目前对于AD的慢性炎症疗法是否有效学界也意见不一。

炎症影响AD的各个特征，如Aβ斑块、tau蛋白缠结、神经退行性变 [1]

近日，来自英国伦敦帝国理工公共卫生学院流行病学和生物统计学系的Abbas Dehghan团队首先用英国临床实践研究数据（CPRD），在204万人中对慢性自身免疫炎症性疾病和AD风险进行了观察分析（中位随访时间13年），并在总计超过110万人的15个全基因组关联研究（GWAS）数据集中采用两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，下文简称MR）的方法探讨慢性自身免疫性炎症性疾病、循环炎症标志物水平、和患AD风险的关系。

结果表明，炎症性疾病与AD风险之间的关联不太可能是因果关系，二者之间可能存在混杂因素。尽管证据表明炎性生物标志物与炎症性疾病存在因果关系，但炎性生物标志物同时影响炎症性疾病和AD的证据很弱。

这项研究成果近期发表在顶级神经病学研究期刊Neurology上[2]，为我们认识AD的病因学及寻找潜在治疗靶点提供了高质量的证据。

论文首页截图

研究者设计了一项队列研究，其中暴露组参与者是被诊断患有以下炎症性疾病之一的CPRD参与者：①RA，②IBD，③多发性硬化症（MS），④银屑病，以及⑤其他炎性多发性关节炎和系统性结缔组织疾病（OID）。如果暴露参与者的炎症性疾病诊断日期缺失，或者其炎症性疾病的诊断日期在其AD事件诊断前一年之后或不足一年，则将其排除在外。每个符合条件的受试者年龄、性别匹配。

具有不同协变量调整的Cox回归模型显示每种炎症性疾病与AD具有一致的相关性结果。即与相应的未暴露组相比，IBD（HR=1.17）、OID（HR=1.13）、银屑病（HR=1.3）、RA（HR=1.08）和MS（HR=1.06）患者患AD风险更高。从相关性上证明了二者呈正相关。

此外，作者还用痴呆作为结局进行了分析，得到结果和AD一致，即炎症性疾病和痴呆发作正相关。

接下来，研究者使用两样本MR方法试图探索二者因果关系，结果显示遗传预测的炎症性疾病易感性与AD或痴呆的风险较高无关。

既然炎症性疾病和AD或痴呆之间具有相关性，但却不存在直接的因果关系，那么是否有混杂因素介导二者呈正相关呢？对此，研究者接下来进行了进一步的探索。

介导二者的中间因素，最容易想到的就是循环炎症标志物（比如一些细胞因子和趋化因子），研究者进一步对循环炎症生物标志物水平和感兴趣的疾病（炎症性疾病、AD）进行了双向MR分析，以确定炎症性生物标志物是炎症性疾病和AD的共同原因或后果。

循环炎症生物标志物水平与疾病之间的双向孟德尔随机化分析

*星号表示p<0.05，**双星号表示p<0.05/533

首先，看炎症性疾病、AD是否为循环炎症标志物的因。作者对循环炎症标志物水平和炎症性疾病进行了MR分析，结果显示，MS发病率增加一倍与MCP1的循环水平降低有关；RA发病率每增加一倍与MIP1a和MIP1b的循环水平较高有关；银屑病发病率每增加一倍与TRAIL循环水平升高相关。

以上结果表明部分炎症疾病是部分循环炎症标志物的因。而针对循环炎症标志物水平和AD进行的MR分析结果显示基因预测的AD与任何生物标志物的循环水平无关。

循环炎症生物标志物水平与疾病之间的双向孟德尔随机化分析

PWald<0.05/533 or PIVW<0.05/533

接下来，看炎症性疾病、AD是否为循环炎症标志物的果。在关注的46个生物标志物中，35个炎症标志物有至少1个SNP作为工具变量用于MR分析。结果显示，循环MIP1b水平与较高的IBD风险相关（NSNP=4；ORIVW=1.14；95%CI 1.07，1.21；PIvW=2.4×10^-5），但与较低RA风险相关（NSNP＝4；ORIVW=0.84；95%CI 0.79，0.90；PIVW=9.4×10^-8）。循环IL1RA水平越高，RA风险越低（NSNP=4；ORIVW=0.80；95%CI 0.72，0.90；PIvW=3.3×10^-5）。

在Bonferroni校正后，又发现了7个显著因果关联的循环炎性生物标志物和炎症性疾病，然而，可用于这些生物标志物的基因工具变量（也就是SNP）不到三个，说明二者之间因果关系较弱。且部分炎症标志物和炎症性疾病的相关性上不一致，和某些疾病正相关同时和另外的疾病负相关（比如，IL6，和MS正相关，却和RA负相关）。以上结果表明部分循环炎性标志物和炎症性疾病之间存在因果关系，但证据较弱。

而针对AD和循环炎症标志物水平进行的MR分析结果显示基因预测的循环炎症生物标志物水平与AD风险无关。

在这项研究中，研究者进行了真实世界的观察分析和双样本MR，以调查炎症性疾病与AD之间的关系。与之前的观察研究一致，研究者基于CPRD数据的真实世界观察分析表明，炎症性疾病患者AD风险较高。

然而，双样本MR分析不支持这一相关性，这表明混杂因素可能是炎症性疾病和AD之间相关性的驱动因素。在MR分析中，研究者发现几种生物标志物可能受到炎症性疾病的影响。然而，与观察性研究的结果一致，他们没有发现一种炎症生物标志物可以解释炎症性疾病与AD的关联。

总之，研究者没有发现有力证据支持共同的炎症生物标志物同时影响AD和炎症性疾病的风险。研究结果提示，AD的神经炎症过程可能与炎症性疾病的潜在机制不同。

参考资料：

1. Newcombe, E.A., et al., Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer's disease. J Neuroinflammation, 2018. 15(1): p. 276.

2. Huang, J., et al., Inflammatory Diseases, Inflammatory Biomarkers, and Alzheimer Disease: An Observational Analysis and Mendelian Randomization. Neurology, 2022.