Science：提高基因表达噪音可促进干细胞分化，有望改善干细胞疗法

2021年7月27日讯/生物谷BIOON/---为了加速化学反应，化学家可能将反应物放在本生灯上。增加热量会增加粒子的随机运动和碰撞程度，从而加速反应。在细胞生物学中，一种重要的“反应”是将干细胞转化为体内所有其他细胞，这一过程被称为分化。

如今，在一项新的研究中，来自美国格莱斯顿研究所的研究人员发现一种分子机制，它就像本生灯一样，“调高温度”，加速分化。然而，这个过程不是提高温度，而是放大了基因表达水平的随机波动---或者说细胞内哪些基因开启或关闭。提升这些称为“噪音”的随机波动似乎有助于从一种细胞类型切换到另一种细胞类型。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions”。

论文通讯作者、格莱斯顿研究所细胞环路中心主任Leor Weinberger博士说，“几十年来，科学家们一直在研究和描述这些波动，或者说基因表达中的‘噪音’。但不清楚这种噪音是否只是基因表达的一种不可避免的副产物（人们普遍认为如此），或者它是否发挥着某种功能作用。”

如今，Weinberger和他的团队发现了一种他们命名为DiThR（discordant transcription through repair, 通过修复的不一致转录）的途径。DiThR途径似乎能提高干细胞中基因表达的噪音，并增强其分化能力。

一种新的基本机制

DiThR途径的发现源于该团队早期对HIV的研究工作。Weinberger说，“我们一直在解决HIV长期存在的问题，即如何改变HIV在患者体内长期潜伏的能力。我们发现，改变病毒基因表达噪音的分子也减少了HIV的持久性。当这些同样的分子在干细胞中起作用时，这相当令人吃惊。试图了解这些分子是如何起作用的，变成了寻找一种基本的生物机制。”

当一个基因开启，或表达时，储存在基因中的信息被用来构建细胞发挥功能所需的物质。但是绝大多数的基因并不是一直处于开启状态。大多数基因每隔几分钟到几小时就会在活性状态（开启）和非活性状态（关闭）之间切换。这就造成了基因表达水平的噪音。HIV一旦感染了宿主细胞，其作用非常像人类基因，并表现出类似的噪音特性。

在研究HIV时，Weinberger团队发现了这样的一些分子的存在，它们可以增强噪音，或者说让基因表达复合物在活跃和不活跃状态之间切换，但奇怪的是，不影响平均表达水平。他们称这些分子为噪音增强分子（noise-enhancer molecule）。这些分子就像基因表达的本生灯，提高了旨在将HIV从沉默状态唤醒的药物的效率，这也是治愈病人的策略的一部分。但是这些噪音增强分子如何在不改变表达水平的情况下提高噪音是完全未知的。

这些作者一时兴起，研究了当将噪音增强分子应用于未感染HIV的胚胎干细胞时会发生什么。令人惊讶的是，这些分子对干细胞的影响与它们对HIV的影响相同，在不改变表达水平的情况下放大了噪音。它们还加速了干细胞转化为其他细胞类型的能力。

人类胚胎干细胞，图片来自Wikimedia Commons。

这些作者的主要发现是，噪音增强分子提升噪音的机制涉及基因开启时修复可能出现的某些DNA错误的过程。这种DNA修复过程的一个关键组成部分是一种称为AP内切酶1（Apex1）的蛋白质。

论文第一作者、Weinberger实验室的Ravi Desai博士生说，“我们发现Apex1直接改变了DNA双螺旋的形状，首先阻碍了基因的表达，然后加速了基因的表达。”他们发现，Apex1是这种新的DiThR途径的关键因子，它增加了基因组中整个基因阵列的噪音。

让分化变得更有效率

接下来，由于一些噪音增强分子在干细胞中自然存在，这些作者研究了这种新发现的机制如何影响干细胞转化为其他细胞类型。他们用噪音增强分子和促使分化为其他类型细胞的物质处理小鼠胚胎干细胞。他们发现，DiThR带来的噪音增加使这些干细胞更有效地分化，就像本生灯对化学反应的作用。更重要的是，该机制还在相反的方向发挥作用。它提高了将分化的细胞变回诱导性多能干细胞---有潜力分化为几种不同的细胞类型的干细胞---的过程的效率。

展望未来，这些作者计划进一步绘制出DiThR途径的各个组分。Weinberger说，“我们现在的目标是了解DiThR是如何被调控的，以及是否存在相关的噪音控制途径。最终，利用这些途径的方法可能极大地改善细胞工程和基于干细胞的疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ravi V. Desai et al. A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc6506.