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JACS:成功合成在澳大利亚刺树中发现的抗癌化合物moroidin及其类似物

  1. 核糖体
  2. 双环肽
  3. 刺树
  4. moroidin

来源:生物谷原创 2022-04-24 13:58

称为金皮树(Dendrocnide moroides)的澳大利亚刺树(stinging tree)是一种许多人不惜一切代价也要避免的植物。这种树是荨麻家族的成员,它覆盖着薄薄的硅针,上面有自然界最令人

称为金皮树(Dendrocnide moroides)的澳大利亚刺树(stinging tree)是一种许多人不惜一切代价也要避免的植物。这种树是荨麻家族的成员,它覆盖着薄薄的硅针,上面有自然界最令人痛苦的毒素之一,即一类叫做moroidin的化合物。怀特黑德研究所成员Jing-Ke Weng说,“它因造成极端疼痛而臭名昭著,这种疼痛会持续很长时间。”

不过,moroidin还有另一面。除了引起疼痛,这种化合物还能与细胞的细胞骨架结合,阻止它们分裂,这使得moroidin成为有希望的候选化疗药物。

由于显而易见的原因,收获足够多的这种化合物来进行研究已被证明是困难的。如今,在一项新的研究中,Weng和前博士后Roland Kersten提出首个在无害植物(比如烟草)的组织中生物合成moroidin的公开方法,促进了该化合物用于癌症治疗的研究。相关研究结果于2022年4月19日在线发表在Journal of the American Chemical Society期刊上,论文标题为“Gene-Guided Discovery and Ribosomal Biosynthesis of Moroidin Peptides”。

从植物中汲取精华来制造肽

moroidin是一种双环肽---一种由氨基酸组成的分子类型,通过环化产生两个相连的环。对于合成化学家来说,由于其复杂的化学结构,moroidin已被证明几乎不可能合成。Weng和Kersten想更深入地挖掘这种植物是用什么方法来制造这种分子。

在植物细胞中,环肽是由核糖体合成的特定前体蛋白制成的,核糖体是通过翻译信使RNA(mRNA)产生蛋白的大分子机器。离开核糖体后,这些前体蛋白被细胞中的其他酶进一步加工,从而产生最终的环肽。2018年,Weng和Kersten已经阐明了另一种类型的植物肽---首次在枸杞植物中发现的枸杞素(lyciumins)---的生物合成机制(PNAS, 2018, doi:10.1073/pnas.1813993115),这使他们对翻译后修饰如何可能在制造不同类型的植物肽化学物中发挥作用有了一些了解。Weng说,“通过研究枸杞素,我们学到了很多关于这个合成系统的主要组分。”

当开始研究moroidin是如何合成的时候,这些作者发现其他一些植物,如棣棠花(Kerria japonica)和青葙(Celosia argentea),也产生了化学性质类似于moroidin的肽。Weng说,“这确实给了我们非常关键的启示,即这是一类新的肽。”

Weng和Kersten之前了解到,作为枸杞素和其他几种植物环肽的前体蛋白的一部分,BURP结构域催化了参与肽环形成的关键反应。他们发现,BURP结构域存在于棣棠花moroidin样肽的前体蛋白中,并且似乎对于产生这类分子的双环结构至关重要。BURP结构域在铜的存在下会产生环化化学反应,而且当在实验室中让氯化铜、moroidin样肽的前体蛋白与其他下游的蛋白水解酶一起孵育时,他们能够制造出类似于moroidin的肽,即moroidin样肽。

有了这些信息,他们能够通过转基因表达棣棠花的moroidin样肽前体蛋白编码基因并改变与moroidin肽相对应的核心基序序列,在烟草植物中产生一系列moroidin类似物。Weng说,“我们发现可以在不同的宿主植物中产生moroidin类似物。烟草本身更容易被大规模种植,而且我们还认为将来我们可以从现有的烟草细胞系中衍生出一个植物细胞系,我们将编码moroidin前体肽的基因导入其中,然后我们可以使用这种细胞系来制造这类分子,这确实使我们能够扩大药物生产规模。”

moroidin的未来用途

moroidin的抗癌特性至少部分归功于该化合物的独特结构,该结合使得它能够与一种叫做微管蛋白的蛋白结合。微管蛋白形成了活细胞的骨架系统,并提供了细胞在准备分裂时分离它们的染色体的手段。目前,现有的两种抗癌药物---长春新碱(vincristine)和紫杉醇(paclitaxel)---通过结合微管蛋白而发挥作用。这两种化合物也来自植物,分别来自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)和太平洋紫杉树(Pacific yew tree)。

在这项新的研究中,Weng和Kersten合成了一种名为ceologentin C的moroidin类似物。他们测试了它对人类肺癌细胞系的抗癌活性,并发现该化合物对癌细胞具有毒性。他们的新研究还提示着,除了抑制微管蛋白外,它还可能具有针对这种肺癌细胞系的新的抗癌机制。

过去,科学家们在试图从肽中制造有效药物时遇到了一些问题。Weng说,“肽作为药物有两个主要挑战。首先,它们在体内不是很稳定,其次,它们的生物利用率不高,不容易通过细胞膜。”

但是像moroidin及其类似物这样的环肽有点不同。Weng说,“这些肽本质上是演化成类药物(drug-like)。在这种澳大利亚刺树的例子中,这类肽的存在是因为植物想阻止任何想吃叶子的动物。因此,在数百万年的进化过程中,这类植物最终想出了一种方法来制造这些特定的环肽,这些环肽是稳定的、生物可利用的,并能到达试图吃植物的动物那里。”

图片来自Journal of the American Chemical Society, 2022, doi:10.1021/jacs.2c00014。

当moroidin通过这种澳大利亚刺树上的刺进入体内时,很可能会出现痛苦的反应,这在传统的化疗方法中不会成为问题。Weng说,“如果你把这种化合物注射到皮肤里,确实会引起疼痛。如果你口服或静脉注射它,你的身体很可能感觉不到疼痛。”

有点反直觉的是,这种化合物也可以作为一种止痛剂使用。Weng说,“如果有什么东西导致疼痛,你有时可以把它作为一种抗痛药。你可以从本质上耗尽疼痛受体,或者如果你稍微改变一下结构,你可以把激动剂变成拮抗剂,并有可能阻止疼痛。”

在一个更基本的层面上,moroidin可以帮助科学家们研究疼痛受体。Weng说,“我们并不确切知道为什么被刺树刺伤会产生那么巨大的疼痛,而且可能还有人们尚未确定的其他疼痛受体。能够合成moroidin提供了一个化学探针,使我们能够研究人类的这种未知的疼痛感知。”

在未来,这些作者希望能制造出moroidin的类似物来研究,并希望能制造出一个用于癌症治疗的最佳版本。Weng说,“我们希望产生一个moroidin样肽文库。我们已经为枸杞素做了这件事,而且鉴于最初的moroidin是抗微管蛋白分子,我们可以利用这个系统找到一个改进的版本,更紧密结合微管蛋白,并含有其他药理学特性,使得它适合作为一种治疗药物。” (生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1. Roland D. Kersten et al. Gene-Guided Discovery and Ribosomal Biosynthesis of Moroidin Peptides. Journal of the American Chemical Society, 2022, doi:10.1021/jacs.2c00014.

2. Researchers biosynthesize anti-cancer compound found in venomous Australian tree
https://wi.mit.edu/news/researchers-biosynthesize-anti-cancer-compound-found-venomous-australian-tree

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