研究揭示蛋白聚集参与果蝇寿命调控新机制

传统观点认为，真核细胞中RNA结合蛋白（RBPs）通过它们的RNA结合结构域（如KH、RRM结构域等）与其靶RNA结合形成RNP复合物（RNA granules，RNA颗粒），从而调控靶RNA的命运和功能。近来研究揭示，许多RBPs含低复杂度Low Complexity（LC）结构域。LC结构域不仅可以通过液-液相变形式，调控RBPs“自我聚集”的状态，同时也可能以低亲和力形式与RNA结合参与RNA颗粒的组装，但是LC结构域与RNA相互作用的生物学功能及其调控机制远不清楚。有趣的是，一些RBPs不仅含有LC结构域，同时还具有酶的活性（如泛素和去泛素的酶活），LC与RNA相互作用是否影响蛋白的相变、聚集，进而调控酶活是RNA生物学领域中的一个值得关注的研究方向。

Otu家族蛋白代表一大类去泛素化蛋白酶。果蝇Otu蛋白是第一个被鉴定的Otu家族成员，并具有结合RNA的特性，但与其它Otu家族成员相比，果蝇Otu蛋白具有独特的酶活中心。有趣的是，果蝇Otu还含有一个经典的LC结构域，但其生物化学和生物物理特性不详。中国科学院动物研究所陈大华和孙钦秒研究组对果蝇Otu的酶学特性和生物学功能进行了长期和系统的研究。他们最近发现LC结构域调控Otu蛋白相变，并在Otu的“自我聚集”行为中发挥着不可或缺的作用。重要的是，“聚集”形式的Otu蛋白作为一种有活性蛋白酶，催化底物的去泛素化。进一步研究发现，RNA通过与Otu蛋白LC结构域结合促进Otu的“自我聚集”，并正向调控其酶的活性。遗传学研究表明，Otu酶活功能对于控制正常水平的肠道免疫活性，保证肠道屏障的稳态维持至关重要。当Otu表达失调或蛋白聚集受阻时，果蝇肠道屏障功能受损，免疫信号紊乱，寿命缩短。

体内Otu的“自我聚集”行为和酶活是一个可调控过程。分子伴侣蛋白Bam与Otu蛋白形成复合物，促进Otu聚集，增强其去泛素化酶活性，协助参与对免疫信号及寿命的调节。同时Bam的表达随年龄的增长呈动态性变化，在果蝇成长和衰老过程中，Bam的动态变化影响并调节了Otu的活性，从而调节果蝇寿命。机制上，Bam/Otu复合物靶向IMD信号通路重要因子dTraf6，影响其K63位泛素链的切割。Otu/Bam/dTraf6三者形成可调节的“反馈轴”，在果蝇衰老过程中动态调控IMD免疫信号通路，影响果蝇肠道的屏障及稳态，进而影响果蝇寿命。

蛋白在细胞中的状态直接影响细胞的命运决定及疾病的发生。大量研究表明，蛋白的聚集异常是阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症等许多神经退行性疾病的病因。果蝇Otu研究揭示蛋白“自我聚集”不仅可以控制酶的活性，以应对生理和环境的变化，同时这一动态调控机制对于维持肠道稳态、个体健康及延缓衰老具有重要意义。

相关成果于3月14日在线发表于Molecular Cell上。该工作得到科技部、国家自然科学基金和中科院战略先导项目的资助。(生物谷Bioon.com）