《细胞发现》：中南大学湘雅医院首次发现，免疫细胞基因突变竟会诱发实体瘤！

近日，中南大学湘雅医院的陶永光研究员、刘双研究员和肖德胜教授领衔的研究团队，在著名期刊《细胞发现》上发表了一项让人意外的研究成果[1]。

他们在研究著名促癌信号通路NF-κB的时候发现，这条通路上游的一个激酶IKKα，如果在树突状细胞（DC）中特异性缺失，竟然会导致乳腺癌的发生。

据了解，这也是科学家首次发现免疫细胞的基因突变会诱发实体瘤。中南大学的赖巍巍博士是研究的第一作者。

论文首页截图

正如前文所言，IKKα是NF-κB通路上游的关键因子，它们在癌症的发生发展中发挥着重要的作用，在KRAS驱动的肺癌中就能见到这个通路的身影[2,3]。

正因为IKKα是NF-κB通路的关键一环，所以围绕IKKα的研究有很多。IKKα也是陶永光团队的研究重点，围绕这个基因他们还申请了一些专利。

在研究不同类型细胞IKKα缺失的影响时，他们意外地发现小鼠的树突状细胞特异性缺失IKKα（IKKα△Itgax）后，会导致小鼠乳腺附近自发形成肿瘤，以及脾脏变大。在≥20周龄的突变小鼠中，乳腺附近自发肿瘤的发生率约为39.6%。

这一现象吸引了他们的注意，因为之前没有研究报道过免疫细胞基因缺失会诱发实体瘤。

摆在他们面前的第一个问题是：那些自发形成的肿瘤究竟是什么肿瘤。赖巍巍博士将这一问题作为了博士后阶段的研究课题——树突状细胞特异性敲除IKKα转基因小鼠自发成瘤的肿瘤来源研究[4]。

野生小鼠和DC细胞IKKα特异性缺失小鼠的组织比较

为了确定肿瘤的细胞来源和类型，赖博士给这个未知的肿瘤做了单细胞RNA测序，并将测序结果与11种组织的RNA测序结果做了比较。分析结果表明，这个未知的肿瘤组织与正常乳腺组织具有相似的基因表达模式和相似的免疫表型。

这意味着，树突状细胞IKKα特异性缺失后形成的肿瘤可能是乳腺癌。

通过与正常乳腺细胞相比较，赖博士发现S100a8、Erbb2和Tnfrsf1b在肿瘤上皮细胞中富集。此外，肿瘤上皮细胞中的Kras通路信号和糖酵解信号上调，这表明树突状细胞IKKα缺失诱导的自发性肿瘤可能起源于乳腺上皮细胞。

肿瘤的转录组特征

在于两种常见乳腺癌模型（MMTV-neu和MMTV-PyMT）比较之后，再次证明这个自发性肿瘤具有乳腺癌的特征，例如Her2、Gata3和细胞角蛋白水平较高。

值得注意的是，与MMTV-neu小鼠相比，IKKα△Itgax小鼠和乳腺癌患者的CD8+/CD4+细胞比值更高，CD163+/CD68+细胞比值则有所下降。这一发现意味着，IKKα△Itgax小鼠更适合模拟乳腺癌的肿瘤微环境。

IKKα△Itgax小鼠肿瘤微环境特征

关于肿瘤免疫微环境进一步的研究发现，与正常乳腺的树突状细胞相比，IKKα△Itgax小鼠肿瘤中的树突状细胞发育受损，抗原处理和递呈以及T细胞活化信号转导均出现了下调。

此外，与正常乳腺组织相比，IKKα△Itgax小鼠肿瘤中T细胞中Tcf4的表达降低，T细胞的凋亡信号上调，而且活化的T细胞增殖和适应性免疫反应信号也出现下调。这表明树突状细胞IKKα的缺失会影响T细胞的活化，导致T细胞功能失调，进而促进了肿瘤的发生。

T细胞功能失调

在研究的最后，赖博士比较了IKKα△Itgax小鼠肿瘤和MMTV-neu小鼠肿瘤的肿瘤浸润免疫细胞特征。

他发现，虽然两个乳腺癌肿瘤模型具有相似的免疫特征，但在IKKα△Itgax肿瘤中观察到巨噬细胞数量减少，T细胞浸润增加。此外，在IKKα△Itgax肿瘤浸润的T细胞中，Pd1和Ctla-4的表达上调。MMTV-neu小鼠的T细胞处于晚期细胞状态，而IKKα△Itgax小鼠的巨噬细胞则表现出原始细胞分化状态。

赖博士等认为，这些结果进一步证实，与MMTV-neu小鼠相比，IKKα△Itgax肿瘤的浸润T细胞和巨噬细胞主要处于原始细胞状态，这可能有助于肿瘤免疫逃逸。

总的来说，陶永光/刘双/肖德胜团队的这个研究表明，树突状细胞中IKKα的缺失，会导致小鼠自发形成乳腺癌，并对IKKα△Itgax小鼠乳腺癌的肿瘤微环境做了初步的探索，发现其与乳腺癌患者的肿瘤微环境更接近。

不过这个研究没有探索树突状细胞IKKα缺失诱发乳腺癌的具体机制，以及在乳腺癌患者群体中是否存在这个类型的乳腺癌。后续研究如果能解决这两个问题，对于乳腺癌的治疗和预防可能会有重大的意义。

参考文献：

[1].Lai W, Hu W, Liang Y, et al. New mouse genetic model of breast cancer from IKKα defects in dendritic cells revealed by single-cell RNA sequencing. Cell Discov. 2023;9(1):72. doi:10.1038/s41421-023-00553-z

[2].Xiao D, Jia J, Shi Y, et al. Opposed expression of IKKα: loss in keratinizing carcinomas and gain in non-keratinizing carcinomas. Oncotarget. 2015;6(28):25499-25505. doi:10.18632/oncotarget.4548

[3].Vreka M, Lilis I, Papageorgopoulou M, et al. IκB Kinase α Is Required for Development and Progression of KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Res. 2018;78(11):2939-2951. doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-1944

[4].https://bsh.csu.edu.cn/info/1080/4903.htm