Science：新的成像方法显示核糖体簇专门用于蛋白质生产

当我们思考生命的蓝图时，往往聚焦于DNA——这种存储于人体每个细胞中的遗传密码。但DNA仅是故事的一部分。要使这些指令产生意义，它们必须被读取并转化为蛋白质——这些分子才是生命活动的实际执行者。

这正是核糖体发挥作用之处。人体每个普通细胞含有数百万个核糖体，它们对生命至关重要。作为读取遗传密码并生产蛋白质的分子机器，核糖体制造从驱动新陈代谢的酶到抗击感染的抗体等所有蛋白质。

斯坦福大学遗传学副教授Maria Barna博士毕生致力于研究核糖体工作机制：它们如何特化生产不同蛋白质，又如何通过控制蛋白质合成的时空定位来引导细胞功能。近期，Barna在《科学》期刊发表论文，详细介绍了两种以单核糖体分辨率绘制其定位与行为的新方法——这是前所未有的突破。

难以置信的是，与许多同行一样，Barna本人曾一度对核糖体研究持怀疑态度。

从被忽视到超级重要的蜕变

过去，生物学家将核糖体视为被动机器——输入遗传物质链，它便组装相应蛋白质。"我首先承认，曾长期认为核糖体对控制细胞和组织生物学的关键方面无关紧要，"Barna坦言。

直到2000年代初，Barna及其他研究者的工作表明，核糖体基因的变化会导致异常发育缺陷和疾病。Barna自身的发现推动领域突破，证明核糖体可能具有选择性甚至策略性地生产特定蛋白质。"我们曾认为只有一种核糖体，"她表示，"现在看来可能存在数百万种变异，每种在不同细胞中扮演不同角色，通过多层调控积极参与细胞调节。"

核糖体与疾病的关联

核糖体功能改变对人类健康影响深远：（1）携带核糖体基因突变的新生儿常患严重疾病：某些患儿缺失完整器官或存在骨骼畸形，其他则患有严重贫血；（2）阿尔茨海默病和帕金森病等疾病与错误折叠的蛋白质团块有关，这可能源于核糖体功能故障；（3）癌细胞通常具有过度活跃的核糖体，以生产肿瘤快速生长所需的蛋白质

革命性研究方法

核糖体极其微小（每个细胞含数百万个），传统显微镜难以精确观测其聚类模式。Barna团队由前博士研究生Zijian Zhang博士和Adele Xu博士（MD/PhD双学位）领导，开发了两种前沿技术：（1）RiboExM（核糖体膨胀显微镜术）：将细胞嵌入特殊凝胶中膨胀，实现核糖体超分辨率成像，精确解析其空间排列；（2）ALIBi（光遗传学邻近标记）：利用光激活细胞特定区域的分子标签，基于定位分离研究核糖体，揭示其结合蛋白及读取的遗传信息。

"以往我们只能看到细胞中遍布的黑点状核糖体，无法区分其特征或观察彼此间及与细胞结构的关联，"Barna解释道。

技术揭示的新发现

通过联用这两种技术，Barna团队发现具有独特组成的核糖体形成特化簇，在蛋白质需求位点附近进行局部合成。例如，线粒体（细胞动力工厂）产能所需的蛋白质，由紧贴线粒体的核糖体簇生产。"这彻底颠覆了对蛋白质合成位点与方式的认知，"Barna表示。

团队还首次揭示神经元内核糖体的排列方式——这项研究最终可能为理解神经退行性疾病中核糖体异常提供关键线索。

为什么这是颠覆性突破

此前科学家对核糖体活动的认知犹如置身森林中央尝试绘制地图。这些新技术则像发射高分辨率卫星，使研究人员能清晰观测细胞蛋白质生产的全景布局。RiboExM和ALIBi的初步数据支持了新观点：核糖体具有异质性——其组成因细胞类型甚至单个细胞内部位而异，影响蛋白质合成的时空特异性。

这种精细测绘可能改变对众多疾病的理解和治疗方式。通过精确定位核糖体的运作（及故障）机制，研究人员可以开发针对特定核糖体亚群的疗法，避免全身性蛋白质生产中断。

下一步研究计划

Barna实验室计划进一步优化工具，以捕获更多细胞类型中核糖体活动的细节。他们希望研究核糖体组成和簇结构如何响应不同疾病和环境条件变化，并探索衰老过程中核糖体组成与活动的变化——这一时期蛋白质生产更易出错且效率下降。

Barna表示已有研究者咨询使用RiboExM和ALIBi技术，她希望这些方法能持续推广。"这为今后核糖体研究的细节与分辨率设立了新标准，"她总结道。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zijian Zhang et al, A subcellular map of translational machinery composition and regulation at the single-molecule level, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adn2623.