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《科学》:肠菌直接调控宿主食欲和体温

来源: 奇点糕 2022-05-05 11:10

不同于以往发现的肠-脑沟通方式,Pierre-Marie Lledo和他的同事们这次提出,除了代谢产物,肠菌还可以利用其细胞壁组分——胞壁肽,实现与大脑直接交流。

肠菌能和大脑交流,也不是啥新鲜事了。

 

很多研究表明,肠菌产生的代谢物进入血液后,不仅可以调节人体的免疫功能,还能影响大脑的发育和行为。甚至连你想要吃什么,都得听肠菌说道说道[1]。(说不定,正是肠菌操控咱写的这篇文章)

 

不过,肠菌对大脑的控制或许比我们想象中更直接。

 

近日,一篇发表在顶刊《科学》的文章表示,肠菌能抠下自己细胞壁的一部分作为信物,与大脑神经元实现直接交流[2]。

 

来自法国巴斯德研究院的Pierre-Marie Lledo和他的同事们发现,肠道菌群分泌的胞壁肽(muropeptides)可以进入血液循环并在大脑中积累,通过与神经元表达的模式识别受体Nod2互作,直接抑制下丘脑神经元活动,从而降低食欲,并调控体温和代谢

 

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论文首页截图

 

为什么说这次是肠-脑的直接沟通呢?

 

不同于肠-脑研究的老常客——肠菌代谢产物,这回的胞壁肽是各种细菌细胞壁的普遍组成成分,由细菌在生长繁殖或死亡时释放出来,算得上是细菌增殖的标志物

 

之前有研究在小鼠大脑里发现了这些细菌细胞壁的小碎片[3],而这些胞壁肽是由哪里的细菌派遣而来、派到大脑里来干啥,目前还没结案。但大家一致认为正是远在肠道里的菌群在作怪。

 

胞壁肽身上的疑点虽多,但科学家们手上也不是毫无线索。

 

胞壁肽是模式识别受体Nod2的配体。有研究表明, Nod2信号通路在调节大脑活动以及身体代谢上都发挥作用,与双相情感障碍、精神分裂症、帕金森病等相关,Nod2缺乏还可导致饮食诱导肥胖的代谢功能障碍[2]。

 

那有没有可能,肠菌借着胞壁肽和Nod2的这层关系来操控大脑搞点什么事儿?于是,Pierre-Marie Lledo和他的同事们展开此次研究以解开这一谜团。

 

他们利用免疫荧光技术、mRNA原位杂交技术来观察小鼠的大脑组织切片,发现小鼠的大脑内表达有Nod2,且不同区域神经元的表达情况有差异。Nod2主要表达于纹状体、丘脑以及下丘脑区域中的神经元,而皮层神经元不表达这种模式受体

 

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大脑神经元表达Nod2

(cortex:皮层;striatum:纹状体;thalamus:丘脑;hypothalamus:下丘脑)

 

既然已经确保大脑这边能接收信息,该看看肠菌那边究竟能不能如期将胞壁肽送过去。

 

研究者们把含有放射性标记的大肠杆菌定植于小鼠肠道,24小时后再观察小鼠的血液和大脑样本。结果显示,来自肠菌的胞壁肽能够穿过肠道屏障进入血液循环,并达到大脑中积累。而且,与雄性小鼠相比,雌性小鼠体内的传递速度更快,其大脑内胞壁肽的累积量更多,而血液中的胞壁肽水平相近。

 

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大脑、血液中,雌性、雄性小鼠的胞壁肽水平差异不同

 

所以,从肠道大老远跑来的胞壁肽,和大脑里的Nod2都交流了点儿啥?

 

研究者们发现,来自肠菌的胞壁肽与小鼠下丘脑GABA能神经元表达的Nod2发生互作后,会抑制神经元的活性,进而抑制小鼠的进食欲望,相当于一种饱腹信号;另外,还与维持体温、体重稳定有关。

 

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肠菌来源的胞壁肽通过Nod2作用于GABA能神经元,抑制其活性

 

如果将下丘脑神经元的Nod2基因条件性敲除,小鼠的进食欲望和体温稳定调节就会失控,进食量和频率增加、体重明显增长。

 

另一方面,当用注射广谱抗生素(ABX)来清除正常小鼠体内的肠菌及其胞壁肽时,其食欲、体温和体重调节等代谢情况与Nod2基因条件性敲除的小鼠相近。一旦停用ABX,这些小鼠的进食量就明显减少,体重也得以控制。而那些神经元Nod2已经被条件性敲除的小鼠,用不用ABX没啥差别。

 

也就是说,大脑那边的Nod2和肠菌来源的胞壁肽需要同时“在线”,才能保证肠-脑这种交流正常进行。

 

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神经元不表达Nod2 or 没有肠菌时,体重维持不住,食欲增长

(CRE virus Control:对照组;CRE virus Nod2flox:条件性基因敲除Nod2)

 

值得注意的是,胞壁肽-Nod2信号通路的调控作用具有明显的性别、年龄差异。

 

对于年龄较大的雌性小鼠(约6个月大)来说,其负责调控食欲、体温的下丘脑区域(弓状核、背内侧核)神经元对胞壁肽更加敏感。当条件性基因敲除神经元Nod2时,雌性小鼠的增重、食欲失控、体温稳态失衡等代谢活动受影响更大,甚至岁数较大的雌性小鼠更容易发展为糖尿病,寿命也明显缩短

 

对此,研究者们认为,这可能与前面所提到的,雌性小鼠体内胞壁肽的传递速度更快、大脑积累水平较高有关系。另外,6个月左右的雌性小鼠经年龄换算,相当于绝经期前的人类女性,也就是说还可能会受到荷尔蒙变化的影响。

 

不过,在各年龄、各性别小鼠之间,神经元Nod2的表达水平并不具有明显差异。

 

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给小鼠吃下大量胞壁肽后,年龄较大的雌性小鼠的弓状核(ARC)和背内侧核(DMH)神经元活动发生显著变化(这俩是调节进食行为和体温的关键区域)

 

总体来说,不同于以往发现的肠-脑沟通方式,Pierre-Marie Lledo和他的同事们这次提出,除了代谢产物,肠菌还可以利用其细胞壁组分——胞壁肽,实现与大脑直接交流。

 

肠菌分泌的胞壁肽经血液循环进入大脑后,与下丘脑神经元表达的Nod2互作,抑制神经元的活性,从而抑制小鼠的进食欲望,调节体温和体重稳态等代谢活动。

 

换个角度想,这说明神经元可以借由大脑中胞壁肽的水平变化,直接监测肠道菌群丰度的改变(增加或减少)。一旦进食行为或饮食习惯引起某些肠菌不成比例的生长或是死亡,菌群结构失调,肠菌分泌的胞壁肽便会通知大脑。

 

研究者们表示,希望能够尽快在人类体内确定这一机制的存在,为治疗肥胖等代谢紊乱疾病提供新的思路。尤其是探究年龄、性别差异所带来的影响,或能帮助更年期的女性解决潮热、体重骤增的问题。

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