Cell和Cell子刊为开发对所有ALS患者广泛有效的疗法指明方向

在美国，每年有5000名患者被诊断为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），这是一种无法治愈的神经退行性疾病，可能会在两到五年内致命。在为这些患者寻找治疗方法的过程中，由美国南加州大学干细胞科学家Justin Ichida领导的一个研究团队在两项新的研究中确定了两条有希望的途径，为这种毁灭性疾病的不同形式开发新的治疗方法。他们的研究结果发表在2023年2月2日的Cell Stem Cell期刊和2023年2月7日的Cell期刊上，论文标题分别为“SYF2 suppression mitigates neurodegeneration in models of diverse forms of ALS”和“PIKFYVE inhibition mitigates disease in models of diverse forms of ALS”。

作为这两篇论文的共同第一作者、Ichida实验室的博士后Gabriel Linares说，“少数患者患有ALS的多种遗传原因，这些遗传原因可以在家族内遗传，大多数患者患有所谓的‘散发性’疾病，因为其病因尚不清楚。这使得找到一种对所有ALS患者都有效的治疗方法成为一项艰难的挑战。”

为了迎接这一挑战，这些作者收集了家族性ALS患者和散发性ALS患者的皮肤或血液样本。他们将皮肤细胞和血细胞重新编程为运动神经元，即负责运动的在这种疾病中会退化的神经细胞。这些患者衍生的运动神经元为筛选数以千计的获得美国食品药品管理局（FDA）批准的药物和药物类分子以找到可能对多种形式的ALS有效的药物提供了机会。

在第一项新的研究中，Linares和论文共同第一作者、Ichida实验室博士后Yichen Li发现一些最有效的药物和药物类分子可以增加雄激素的活性，雄激素是包括睾酮在内的一组众所周知的性激素。然而，由于促进雄激素的药物可能对ALS患者产生不良或不安全的副作用，他们旨在确定一种可能产生类似结果的基因变化。

为了实现这一目标，他们利用了布罗德研究所开发的公共生物信息学数据库，即Connectivity Map。通过分析这个关于药物如何影响疾病的遗传景观的庞大数据库，他们准确地预测，抑制SIF2基因将提高来自不同形式ALS患者的运动神经元的存活率。此外，抑制该基因可减少ALS小鼠的神经变性、运动功能障碍和其他症状。

Li说，“真正令人兴奋的是，抑制SIF2改善了与一种叫做TDP-43的蛋白有关的症状和病理，这种蛋白可以成为毒性物质，并且与接近97%的ALS病例有关。”

在第二项新的研究中，Linares和论文共同第一作者、Ichida实验室博士生Shu-Ting (Michelle) Hung详细说明了抑制一种蛋白---PIKFYVE激酶---可能代表另一种治疗许多不同形式ALS的有效策略。

在一系列广泛的实验中，这些作者在果蝇、线虫、小鼠和来自不同形式ALS患者的运动神经元中使用药物阿吡莫德（apilimod）以及通过基于基因和RNA的方法来抑制PIKFYVE。他们发现，抑制PIKFYVE可以通过胞吐过程（exocytosis）刺激运动神经元清除有毒蛋白，从而减少神经退行性变，改善运动功能，延长寿命，其中在胞吐过程中，膜包围的囊包裹并主动将废物运输到细胞外。

Hung说，“我们能够精确地确定抑制PIKFYVE是如何缓解神经退行性的，这对于开发新的靶向治疗方法非常重要。”

Ichida补充说，“我们的发现使我们更接近实现我们的大目标：找到对所有ALS患者广泛有效的疗法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gabriel R. Linares et al. SYF2 suppression mitigates neurodegeneration in models of diverse forms of ALS. Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.01.005.

Shu-Ting Hung et al. PIKFYVE Inhibition Mitigates Disease in Models of Diverse Forms of ALS. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.005.