科学家发现自身炎性疾病 并深度解析引发该病的原因

2020年2月25日 讯 /生物谷BIOON/ --20多年前，一个美国家庭三代人都因为一种未知的疾病而被转入美国国家卫生研究院进行治疗，其年龄在10-82岁之间，症状包括每月不明原因的高热(多达41次)，且能持续2到7天。同时他们还表现为疼痛的淋巴结肿大，脾脏和肝脏肿大，腹痛，口腔溃疡，关节痛及其它症状。

这些症状在他们出生不久后就出现了，看起来像是炎症反应，然而临床医生也无法将这些症状追溯至感染所引发；如今研究人员发现，上述患者的疾病症状是典型的自身炎性疾病的状况，患者会无缘无故地发烧及炎症发作。由于患者机体炎症的发作是有规律的，因此这些疾病也被称之为“周期性发热综合征”（periodic fever syndromes），除了疼痛和机体虚弱外，某些疾病状况还会损伤重要器官、比如心脏和肺脏等。

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什么原因会引起自身炎性疾病？

自身炎性疾病通常是由先天性免疫系统异常激活所引起，而先天性免疫系统是机体抵御病原体入侵的第一道防线；先天性免疫系统是一种天生的反应，其能迅速出击对抗外来入侵者，其多种作用就是释放细胞因子，这些免疫信使对于机体警报、招募其它细胞来参与战斗、增加血液循环并引起发烧至关重要。

然而，在自身炎性疾病中，入侵的微生物并不会引起发烧和炎症症状，相反，遗传改变（基因突变）会导致先天性免疫系统被激活，从而引发无法控制的炎症，而这似乎是没有原因的。自身炎性竟通常始于童年时期，通常从个体出生开始发病，并伴随终生；这种遗传突变会从父母传给子女，从而导致一个家庭中多个病例的出现。

自身炎性疾病不同于自身免疫性疾病，比如多发性硬化症等，后者是由机体适应性免疫系统（免疫反应的另一个分支）的缺陷所引发的；目前存在多种不同的自身炎性疾病，其通常是由不同的遗传突变所引起。

如何治疗自身炎性疾病？

自身炎性疾病是无法治愈的，疗法通常能在患者疾病发作时让其缓解疾病症状，而且患者会经常使用大剂量的皮质类固醇，这是一种广泛的方法，其能用来抑制宿主机体免疫系统的功能。自身炎性疾病也是相当罕见的，这就使得科学家们很难开发出行之有效的疗法。由于自身炎性疾病通常与过量细胞因子的产生有关，因此研究人员有时会使用所谓的生物性抗体来清除这些过量的细胞因子，包括一些肿瘤坏死因子（TNF）或白介素-1。

然而生物制剂是非常昂贵的，其也会产生明显的副作用；在患者不知道炎症疾病原因的情况下，患者的治疗是一个反复试验的过程，对一个人有效的药物可能对另一个人无效。

遗传检测有帮助吗？

寻找引发自身炎性疾病的基因突变或许有望帮助研究人员开发新型遗传诊断技术，然而，一些患有自身炎性疾病的人群或许并不会出现一些已知致病基因的改变状况；因此研究人员就想开始研究寻找引发自身炎性疾病的其它遗传原因。

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我们是如何发现其潜在机制的？

当NIH的研究人员正在试图寻找引发上述美国家庭疾病的病因时，另一种说法在澳大利亚出现了，随后研究者关注了主要细胞因子TNF的作用，其能控制机体炎性反应的多个方面，以及其合作伙伴RIPK1的功能；通常情况下，机体有很多制衡机制，从而就能确保这些分子受到严格地控制。

研究人员随后鉴别出了编码RIPK1的基因的关键突变，这种突变会引发一个氨基酸的变化，但这就足以使其合作伙伴TNF成为“精英杀手”了；这或许就是引发美国家庭疾病背后无法有效控制炎症性疾病的原因了，研究人员将这种疾病命名为CRIA综合征，即不易分裂的RIPK1所诱导的自身炎性综合征（CRIA syndrome ，cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory syndrome）。

这意味着什么？

理解CRIA促进机体炎症背后的分子机制或能帮助研究人员深入阐明疾病背后的原因并开发出有效的治疗手段；对于美国家庭这一案例，利用抑制错误RIPK1的因子作为疗法或许是一种有效的疗法选择。

如今，CRIA综合征的发现证实了RIPK1或许能在调节人类机体炎症上扮演着关键角色，因此其或许也可能在更常见的人类疾病中发挥作用，比如结肠炎、类风湿性关节炎和牛皮鲜等疾病中。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】What to know about tumor necrosis factor

【2】Silke， J.， Rickard， J. & Gerlic， M. The diverse role of RIP kinases in necroptosis and inflammation. Nat Immunol 16， 689–697 (2015). doi:10.1038/ni.3206

【3】Autoinflammatory disease： The rare immune condition with waves of fever

by John Silke and Najoua Lalaoui， The Conversation