Cell：大脑发育中的分子“刹车”可能是治疗多发性硬化症的关键

在一项新的研究中，由凯斯西储大学医学院胶质科学研究所领导的科学家团队发现了一种控制关键脑细胞成熟时机的内置“刹车”机制。在多发性硬化症（MS）中，这个刹车似乎停留时间过长，导致脑细胞无法修复这种疾病造成的损伤。

这项发表在《细胞》期刊上的研究，揭示了细胞控制“何时”成熟的新框架。该发现也为修复多发性硬化症及类似神经系统疾病造成的损伤提供了一种潜在的再生医学方法。

论文通讯作者、凯斯西储大学医学院胶质科学研究所主任Paul Tesar表示：“髓鞘损伤导致多发性硬化症患者残疾，而唯一能修复它的是一种叫做少突胶质细胞的胶质细胞。通过识别控制少突胶质细胞成熟的分子刹车，我们揭示了开启大脑自身修复程序的清晰路径。”

该团队正致力于理解为何这种未成熟状态在受多发性硬化症影响的大脑中会加剧，以及同样的框架是否也作用于其他细胞类型或导致其他疾病的修复停滞。

Tesar说：“多发性硬化症是一种随时间推移而恶化的进行性疾病，患者仍然缺乏能够恢复他们已失去髓鞘的疗法。我们相信这些新见解将有助于实现多发性硬化症患者迫切需要的再生疗法的承诺。”

这项研究聚焦于少突胶质细胞，它们用保护性的髓鞘包裹神经元，而这层髓鞘在多发性硬化症中会丢失。少突胶质细胞属于胶质细胞类别，占我们神经系统细胞的一半以上，但在以往研究中，科学家们大多关注神经元而忽视了它们。

为了理解少突胶质细胞如何获得髓鞘化神经元的能力，研究团队追踪了未成熟细胞发育为成熟、形成髓鞘的少突胶质细胞过程中的数千种分子变化。其中一种名为SOX6的蛋白质尤为突出。

团队发现SOX6就像一个刹车，通过一种称为“基因熔解（gene melting）”的现象使细胞停滞在未成熟状态。这个刹车在健康大脑发育中至关重要，因为它能防止髓鞘过早形成，并确保少突胶质细胞在正确的时间和地点成熟。但在MS中，这种通常起保护作用的定时机制似乎被卡住了。

论文共同第一作者Kevin Allan说：“我们惊讶地发现SOX6能如此精密地控制少突胶质细胞的成熟时机。这为我们解释了为何这些细胞在像多发性硬化症这样的疾病中常常无法重新髓鞘化受损的神经元。”

当研究人员探究多发性硬化症患者的脑组织数据时，他们发现异常大量的细胞停滞在这种与SOX6相关的未成熟状态。但这种停滞的成熟过程似乎是多发性硬化症特有的：在阿尔茨海默病和帕金森病患者的样本中未发现其证据。

为了测试释放刹车是否能加速发育，团队使用了一种名为反义寡核苷酸（ASO） 的靶向分子药物来减少小鼠模型中的SOX6。几天之内，经过处理的细胞就成熟起来，并开始为附近的神经元形成髓鞘。

论文共同第一作者Jesse Zhan说：“我们的研究结果表明，多发性硬化症中的少突胶质细胞并非永久性损坏，而可能只是被停滞了。更重要的是，我们表明可以释放这些细胞的刹车，让它们恢复在大脑中的重要功能。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kevin C. Allan et al, Transient gene melting governs the timing of oligodendrocyte maturation, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.039.