《自然·神经科学》：APOE4的超强致阿尔茨海默病毒性，终于有解了！

斯坦福大学Michael E. Belloy团队的研究，引起了极大的关注。

这项发表在著名期刊JAMA Neurology上的研究发现，散发型阿尔茨海默病（AD）最强风险基因APOE4对东亚人伤害最大，而且散发型AD最强保护基因APOE2也不保护东亚人[1]。APOE基因这种“厚此薄彼”的行为，着实伤了很多读者的心。

在那篇文章的留言中，有很多读者留言问我们APOE4在不同人群中的携带率。今天我们查了下相关的文献，发现首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年的一篇论文中提及了相关数据，亚裔携带APOE4的频率为9%，西班牙裔为12%，白人为14%，非洲裔为19%[2]。

不难看出，虽然APOE4对东亚人伤害大，但是亚裔的APOE4携带率相对较低。这多少算是个好消息。

不过，我们今天就要给大家带来的是一个真正的好消息。

今日，由美国格拉德斯通研究所黄亚东领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》发表了一项重磅研究成果[3]。

他们发现，在将2019年发现的家族性AD保护性突变APOE3 R136S[4]引入APOE4中之后，可以消除APOE4的毒性。具体来说，纯合的APOE4 R136S突变可完全防止APOE4驱动的Tau病理、神经变性和神经炎症。

由于APOE4是最强AD风险基因，且55%-75%的AD患者携带APOE4。因此，这项研究意味着，科学家已经吹响了围剿“最毒”基因APOE4的号角，为AD的治疗打开了新大门。

论文首页截图

关于APOE3 R136S的发现过程，我们这里就不再详述了。

在2019年，哈佛医学院等22所研究机构发现这个突变时，我们就做了深度报道，感兴趣的朋友可以点击超链接跳转回顾一下。

在黄亚东看来，APOE3 R136S突变的发现，对于阿尔茨海默病的治疗是个里程碑事件。不过当时的研究发现，它可以保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的影响[4]，对于这个突变是否可以消除APOE4的不良影响还无人知晓。

为了了解R136S突变对APOE4的影响，黄亚东团队分别在Tau病理小鼠模型（PS19）和人诱导多能干细胞（hiPSCs）中，研究了不同拷贝数APOE4 R136S对Tau病理的影响。

他们构建了PS19-E4（纯合APOE4）、PS19-E4-S/S（纯合APOE4 R136S）、PS19-E4-R/S（杂合）和PS19-E3（纯合APOE3）四种小鼠模型。在用AT8抗体标记不同小鼠模型大脑中p-Tau的积累水平时，他们发现PS19-E4小鼠的AT8阳性p-Tau覆盖面积是PS19-E3小鼠的两倍，PS19-E4-S/S小鼠的p-Tau水平与PS19-E3相当，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未见减少。

纯合APOE4 R136S的保护作用初现

随后，基于APOE4纯合型AD患者的hiPSCs，黄亚东团队发现，在APOE4中引入R136S突变，会减少神经元中p-Tau的积累。

具体来说，与E4神经元相比，E3神经元的p-Tau水平显著降低；E4-S/S神经元的p-Tau水平降低了约40%；E4-R/S神经元的p-Tau水平没有下降。另一种检测方法也得到了类似的结论。

R136S对神经元Tau水平的影响

由于神经细胞对Tau蛋白的摄取是由硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）介导的，而在APOE4中引入R136S，会破坏HSPGs与APOE4蛋白的结合，进而导致神经细胞对Tau的摄入减少。

从数据上来看，如果用神经元的中位荧光强度（MFI）来反映单个细胞摄取Tau-488的中位水平的话，与E4神经元相比，E4-S/S神经元的MFI降低了约50%，表明Tau-488摄取减少；E3神经元也显示出Tau-488摄取减少约20%的趋势，但未达到统计学显著性；E4-R/S神经元的MFI没有显著差异。

黄亚东团队还注意到，APOE基因被敲除的细胞系（EKO）对Tau-488的摄取明显减少，大约只有E4-S/S神经元的水平。

以上数据说明，E4-S/S可减少人神经元对HSPG介导的Tau摄取，进而减少p-Tau在神经元中的积累。

R136S抑制Tau摄取

以上两个研究证实了R136S抑制Tau摄取和积累，接下来黄亚东团队探索了APOE4 R136S对小鼠模型Tau病理的影响。

在前面提及的四种小鼠模型10个月大时，黄亚东团队探索了小鼠大脑的病变情况。

他们发现，与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的海马体积明显缩小。让他们吃惊的是，PS19-E4-S/S小鼠的海马萎缩程度与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。PS19-E4-R/S小鼠的海马萎缩部分得到挽救，虽然没有达到PS19-E3的水平，但也接近了。不过，在所有小鼠6个月大的时候，它们的海马体积没有明显差异。

此外，与PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的侧脑室明显增大，而PS19-E4-S/S小鼠的侧脑室没有扩大，PS19-E4-R/S小鼠的扩大幅度较小。

以上数据表明，R136S突变可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驱动的神经退行性变，而且纯合突变是实现彻底拯救所必需的。

R136S对海马和侧脑室的影响

在研究的最后，黄亚东团队探索了APOE4 R136S对脑细胞的影响。

研究结果表明，APOE4 R136S会增加具有保护作用的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，并减少与疾病相关的少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，而且这种相关性具有基因剂量依赖效应。简单来说，纯合APOE4 R136S的作用最强。

总的来说，黄亚东团队这项研究成果证实，在APOE4的R136S突变具有保护作用，纯合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4对Tau病理等的促进作用。

未来，有必要研究APOE4 R136S对Aβ病理以及小鼠模型认知的影响，以及阻断APOE4与HSPGs的结合，是否可以重现APOE4 R136S的效果。

治疗阿尔茨海默病的特效药，或许就藏在这个研究的背后。

参考文献：

[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599

[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153

[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8

[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3