Science子刊：重大突破！新研究揭示titin突变导致扩张型心肌病的生物学机制

2021年11月6日讯/生物谷BIOON/---扩张型心肌病（DCM）是一种常见的、令人困惑的、往往是致命的心脏病。这种疾病的特点是心脏扩大，它的功能逐渐下降，但是它的病因不同于心血管疾病。据估计，在美国至少有数十万人受到DCM的影响。已知的DCM最大病因涉及编码一种叫做肌联蛋白（titin）的关键心肌蛋白发生基因突变，占所有DCM病例的10%到20%。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在了解DCM的生物学方面取得了重大进展。相关研究结果发表在2021年11月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Truncated titin proteins in dilated cardiomyopathy”。

蛋白titin是一种庞大的蛋白，不幸的是，它的巨大性使它很难被研究。因此，titin突变如何导致DCM在很大程度上一直是个谜。不过，在这项新的研究中，这些作者使用了一系列复杂的方法来克服通常的技术障碍。他们发现DCM患者的titin突变导致了心肌细胞出现两个关键异常：正常长度的titin存在短缺，以及突变的、截短的titin片段的积累，这表明这两种异常都可能导致DCM的心脏功能障碍。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心脏病学教授Zoltan Arany博士说，“这些发现改变了我们对这种遗传形式的DCM的看法，并为我们提供了新的方向，以便将来开发潜在的新治疗方法。”另一名论文共同通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学副教授Benjamin L. Prosser博士。

目前非常需要一种针对DCM的疾病治疗方法，因为这种疾病既常见又致命。它常常在几年内导致心脏衰竭，而且只有大约一半的DCM患者在确诊后活过五年。许多活下来的人是通过接受心脏移植而活下来的。

然而，鉴于对DCM的基础生物学缺乏了解，开发一种有效的疗法一直是一个真正的挑战。怀孕、使用酒精和其他娱乐性药物、某些类型的感染和基因突变，都与DCM有关，而且有迹象表明，在许多情况下，多种因素的组合引发了这种疾病，但大多数病例的确切原因是不明确的。甚至连titin基因突变导致DCM的机制也一直不清楚。

原则上，这些致病性突变为科学家们提供了发现DCM如何产生的细节的机会。在实践中，受影响的titin是生物学中已知的最大的蛋白，比许多其他常见的蛋白大几百倍，它的大尺寸使得它成为独特的研究对象。特别是，先前的研究一直无法确定DCM患者的titin突变是通过突变titin蛋白的某种直接毒性作用，还是由于正常titin蛋白的短缺而导致心脏病。在这项新的研究中，Arany和他的同事们解决了这个问题，并发现有证据支持这两种机制。

一项突破性的研究

通常与DCM相关的titin突变发生在titin编码基因TTN中，被称为TTN截短变体（TTN-truncating variant, TTNtv）。我们基因组中的大多数基因都是成对遗传的，一个拷贝来自母本，另一个拷贝来自父本，而携带TTNtv的DCM患者通常有一个正常的TTN拷贝和一个异常的TTN拷贝。

Arany和他的同事们检查了184份在移植过程中从DCM患者身上取出的衰竭心脏样本。这些作者在22份心脏样本中发现了TTNtv，并通过一套创新的技术，检测到大量截短的titin片段，尽管之前对TTNtv心脏样本的研究并没有发现它们。这一发现重新开启了一种可能性，即这些片段通过伤害心肌细胞而导致DCM。

人类心脏，图片来自CC0 Public Domain。

在另一项新的发现中，这些作者确定，在携带TTNtv的心肌中，正常titin的水平下降了大约30%，这表明正常titin的短缺也可能是这种疾病的一个促进因素。

这项新的研究还取得了许多其他发现，例如观察到DCM的严重程度似乎并不取决于titin中受TTNtv突变影响的部分。总的来说，它代表了这一领域的一次飞跃---它使科学家们沿着许多新的调查方向前进，最终可能产生首个针对DCM的疗法。

Arany说，“例如，如果事实证明这些截短的titin蛋白是问题的主要原因，我们就会想要设计治疗方法来除去这些蛋白。有了这些发现，我们正在瞄准一个不同的方向。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Quentin McAfee et al. Truncated titin proteins in dilated cardiomyopathy. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd7287.