同期两篇Nature：新型抗生素有望战胜超级耐药菌，已开展人体临床试验

罗氏制药和哈佛大学的研究人员在 Nature 期刊同期发表了两篇论文【1、2】，报道了一种新型抗生素作为临床候选药物的发现和开发，这种新型抗生素是一种栓系大环肽（tethered macrocyclic peptide），称为zosurabalpin，能够有效对抗超级耐药菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。

碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）已成为全球主要病原体，但其治疗选择有限。50多年来，没有对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的新的抗生素化学类型上市。在第一篇 Nature 论文中，研究团队对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）具有强效抗菌活性的栓系大环肽类抗生素进行了鉴定和优化。

这类分子的抗菌作用机制是，阻断革兰氏阴性菌用于转运外膜脂多糖的蛋白质机器复合物LptB2FGC，从而阻断细菌脂多糖从内膜向外膜的运输。从栓系大环肽衍生的临床候选药物zosurabalpin（RG6006）在体外细胞和小鼠感染模型中有效地治疗了高度耐药的CRAB分离菌，绕过了其对现有抗生素的耐药机制。

zosurabalpin通过抑制LptB2FGC功能杀伤细胞

这种抗生素化学类型代表了一种有前途的治疗模式，可用于目前治疗选择不足的CRAB侵袭性感染患者，并进一步确定LptB2FGC作为抗菌药物开发的可行靶点。

革兰阴性菌非常难以杀死，因为它们的胞质膜被一层外膜包围，阻断了大多数抗生素的进入，外膜的不可穿透性是由于其中存在一种大型两亲性糖脂——脂多糖（LPS）。外膜的组装需要将LPS通过从胞质膜到细胞表面的蛋白质桥进行运输。维持外膜的完整性对于细菌细胞的生存至关重要，而其破坏可能会增加对某些抗生素的敏感性。

因此，长期以来一直寻找形成这种跨膜转运蛋白的七种脂多糖转运（Lpt）蛋白的抑制剂。最近发现了一类新的针对鲍曼不动杆菌中LPS转运机制的抗生素。

在第二篇 Nature 论文中，研究团队检查了这类抗生素的活性机制，表明它们以底物结合状态捕获脂多糖运输复合物，使之难以转运脂多糖，最终导致细胞死亡。

在这项研究中，研究团队使用结构、生化和遗传方法，表明这些抗生素捕获了LPS转运蛋白的底物结合构象，从而使该LPS转运机制失效。这些抑制剂通过识别由Lpt转运体及其LPS底物组成的复合结合位点来实现这一目标。这项研究确定了一种不寻常的LPS转运的抑制机制，揭示了Lpt转运体的可成药构象，并为将这一类抗生素扩展到其他革兰阴性病原体提供了基础。

大环肽通过与内膜复合物结合来阻断L脂多糖的转运

总的来说，这两项研究表明，这种新化合物zosurabalpin在应对高度耐药病原CRAB中展现出前景，目前正在进行人体临床试验，以深入开发这一化合物的临床应用。这些研究还识别出了脂多糖转运体的一个特定构象，可作为成药靶标，以开发类似化合物莱定向针对其他革兰氏阴性菌。