Cell：哺乳动物中性别典型的社会行为由大脑基因活动的差异决定

2022年1月31日讯/生物谷BIOON/---根据由来自美国斯坦福大学医学院的研究人员领导的一项新的研究，雄性和雌性小鼠的大脑在重要方面存在差异。这些差异可能反映在男性和女性的大脑中。相关研究结果于2022年1月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A functional cellular framework for sex and estrous cycle-dependent gene expression and behavior”。

这些作者研究了小鼠大脑中的四个微小结构，已知这些结构对“评估、约会、交配和憎恶”行为进行编程。这些行为---比如，雄性对陌生对象的性别的快速判断，雌性对交配的接受能力，以及母性保护能力---都有助于动物繁殖和后代生存。

这些作者分析了从这些大脑结构中提取的组织，并富集了对性激素有反应的细胞，发现有1000多个基因在一种性别的大脑中比另一种性别的大脑更活跃。基因是编码蛋白的蓝图，而蛋白几乎完成了每个细胞的所有工作。基因激活水平---基因所包含的信息被复制并转化为蛋白的速度---决定了细胞的功能。

这些发现有助于解释哺乳动物的行为性别差异。论文通讯作者、斯坦福大学医学院精神病学与行为科学教授Nirao Shah博士说，“利用这些基因作为切入点，我们确定了特定的脑细胞群体，它们协调特定的性别典型行为。”论文第一作者为Shah实验室博士后学者Joseph Koestler博士。

这些作者还确定了雌性小鼠在发情周期的不同阶段的600多个基因激活水平的差异。（在女性中，这被称为月经周期；雌性小鼠不来月经）。Shah说，“在这四个微小的大脑结构中，发现几百个基因的活动水平只取决于雌性小鼠发情周期的阶段，这完全令人惊讶。”Shah的职业生涯致力于了解性激素如何调节性别典型行为。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2021.12.031。

这些作者关注的大脑结构是包括人类在内的哺乳动物所共有的。Shah说，“小鼠不是人类。但是我们可以合理地期待，类似的脑细胞类型将会在我们的性别典型的社会行为中发挥作用。”

对神经疾病和精神疾病的新见解

这些作者列出的一些基因是大脑疾病的既定风险因素，这些疾病在其中的一种性别中更为常见。在已知的207个赋予自闭症谱系障碍高风险的基因中（自闭症谱系障碍在男性中的发病率是女性的四倍），他们确定有39个基因在其中的一种性别的大脑中更活跃：雄性29个，雌性10个。他们还发现与阿尔茨海默病和多发性硬化症有关的基因在雌性小鼠中受到更多的激活得，而这两种疾病对女性的影响往往大于男性。

这些作者推测，雄性需要一些基因更努力地工作，而雌性则需要其他基因更努力地工作---需要高度激活的基因发生突变可能比只是闲置的基因发生突变造成更大的损害。Shah说，“偏头痛、癫痫发作和精神疾病的频率在月经周期中会有变化，而且我们在整个发情周期中发现的基因激活差异表明了这种变化的生物学基础。”

性别典型的社会行为

在数百万年的进化过程中，性别典型的社会行为已经被植入动物的大脑。例如，雄性小鼠会迅速分辨出侵犯它们认为是自己地盘的陌生对象的性别。如果入侵者是另一只雄性，它们会立即发起攻击。如果是一只雌性，它们会不客气地发起旋风式求爱。

雌性小鼠表现出的是母性攻击，而不是领地侵犯，它们会攻击任何威胁到它们幼崽的东西。它们比雄性小鼠更倾向于保护它们的幼崽，并追回任何走失的幼崽。它们的交配意愿因其发情周期的不同阶段而有很大差异。

Shah说，“这些原始行为对生存和繁殖至关重要，而且它们在很大程度上是本能的。如果你需要学习如何在情况出现后进行交配或战斗，可能已经太晚了。证据非常清楚，大脑并不纯粹是一块白板，只是等待着被环境影响所塑造。”

Shah团队思考道，以前试图找到雄性和雌性啮齿动物脑细胞之间的基因激活差异，但只找到了大约100个---似乎太少了，不足以在已知的本能行为中产生众多深刻的差异。

Shah说，“我们最终发现了大约10倍于此的基因，更不用说600个在雌性小鼠中的活动水平随发育周期的不同阶段而变化的基因。总的来说，这些基因加起来占小鼠基因的6%，受性别或发育周期阶段的调节。”

大海捞针

Shah将他的团队所使用的方法比作为大海捞针。他说，“我们确定的对这些性别典型的评估、约会、交配或憎恶行为表现至关重要的脑细胞，可能只占小鼠大脑中所有细胞的0.0005%不到。”要确定是什么让这些脑细胞发挥作用，需要将它们与周围的细胞分离开来，逐个检查它们的基因内容。

这些作者通过着重关注对雌激素作出反应的稀少但至关重要的细胞的细胞---即具有这种主要的雌激素受体的细胞（雌激素也存在雄性体内，但水平较低），大大改善了他们的前景。女性的雌激素水平和另一种激素---孕酮---的水平大致按月起伏，就像月相一样，在许多哺乳动物中也有相应的雌性性别典型行为。在小鼠中，排卵和最大的性接受能力，即发情期（estrus stage），以这两种激素水平的峰值为标志；相反，发情间期（diestrus stage），以这些激素水平的低谷为标志。

Shah能够从四个关键的大脑结构中的每一个中提取组织，并从所产生的脑细胞群体中富集雌激素反应细胞---而言用Shah的比喻，就是“针”。这些拖着比较了雄性、发情期的雌性和发情间期的雌性，发现有1415个基因的活性水平在这三组小鼠之间有所不同。

雌性激素反应细胞存在很大的差异。在一个称为终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）的大脑结构中，雌性激素反应细胞可以被分为36种独立的细胞类型，根据每个细胞类型中在一组或另一组小鼠群体中特别活跃的基因来区分。BNST也存在于人类大脑中。

在小鼠的这36种雌激素反应性细胞类型中，这些作者表明，只有一类细胞对于雄性小鼠迅速识别陌生小鼠的性别然后对其采取特征性行为的能力至关重要。

另一个大脑结构，称为下丘脑外侧（ventromedial hypothalamus, VMH）（VMH也在人脑中发现），包含27种雌激素反应细胞类型，可通过不同的基因激活模式进行区分。敲除这些细胞类型中的一种---而不是其他26种---使通常对性感兴趣的雌性小鼠转变为即使在发情时也会拒绝性冒犯。

这些BNST和VMH细胞类型分别调节雄性对性别的识别和雌性的性接受能力，它们是大脑这个大海里的“针”。Shah说，BNST中的其他35种雌激素反应细胞类型和VMH中的其他26种相应的细胞类型执行什么任务，是否存在性别差异，都是一个谜。

冰山一角

他说，“这可能只是冰山一角。如果你知道如何寻找的话，在这四个大脑结构和其他大脑结构中可能会发现更多的性别差异特征。”

斯坦福大学技术许可办公室已经为与这项研究有关的知识产权申请了专利。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joseph R. Knoedler et al. A functional cellular framework for sex and estrous cycle-dependent gene expression and behavior. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2021.12.031.