Theranostics: HDAC抑制剂可能用于恢复糖尿病内皮祖细胞和其他干细胞的功能

来源：生物谷原创 2022-06-16 16:24

心血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率，并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里，越来越多的临床前证据表明，骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。

心血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率，并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里，越来越多的临床前证据表明，骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。这导致了基于EPC的自体心脏临床试验，这些试验虽然安全，但仅显示出适度的功能益处。

对于心肌梗死(MI)后的自体EPC和/或其他祖细胞为基础的治疗，其质量和功能潜能取决于其来源，并可能受到糖尿病引起的细胞功能障碍等现有共病的影响。以前的研究表明，高血糖是糖尿病的主要危险因素，会导致EPC功能障碍。临床证据进一步表明，从I型和II型糖尿病患者分离的EPC具有降低的动员和归巢、增殖和血管生成能力，这表明糖尿病/高血糖损害抑制了缺血性心脏损伤的EPC修复和血管生成功能。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673580/

近日，来自坦普尔大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Diabetes impairs cardioprotective function of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles via H3K9Ac inhibition”的文章，该研究发现揭示，糖尿病通过HDACs介导的H3K9Ac下调导致受体心脏内皮细胞血管生成、增殖和细胞生存基因的转录抑制，至少部分地损害了缺血心脏的EPC-EV修复功能。

糖尿病患者的心肌梗死(MI)会导致较高的死亡率和发病率。之前已经证明，骨髓内皮祖细胞(EPC)促进心脏新生血管和减轻缺血性损伤。最近，细胞外小泡(EVS)已成为调节干细胞治疗益处的主要旁分泌效应器。基于细胞的自体治疗的适度临床结果提示糖尿病导致EPC功能障碍，也可能反映其EV衍生品。

此外，研究表明，翻译后的组蛋白修饰促进了糖尿病引起的血管功能障碍。因此，研究者验证了糖尿病EPC-EVS可能通过调节内皮细胞(ECs)中的组蛋白修饰而失去损伤后心脏修复功能的假说。

研究者从非糖尿病(db/+)和糖尿病(db/db)小鼠分离的EPC的培养液中收集EV，并在体外检测它们对受体内皮细胞和心肌细胞的影响，以及它们在永久性结扎冠状动脉左前降支(LAD)和体内缺血/再灌注(I/R)心肌损伤中的修复作用。

与db/+EPC-EVS相比，db/db EPC-EVS促进内皮细胞和心肌细胞的凋亡，抑制内皮细胞的成管能力。在体内，与心肌梗死后db/+EPC-EV治疗相比，db/db EPC-EV治疗可抑制心功能，减少毛细血管密度，并增加纤维化。

此外，在I/R MI模型中，db/+EPC-EV介导的急性心肌保护在db/db EPC-EVS中消失，db/db EPC-EVS增加免疫细胞浸润、梗塞面积和血浆心肌肌钙蛋白-I。在机制上，db/db EPC-EVS处理的心脏内皮细胞组蛋白3赖氨酸9乙酰化(H3K9Ac)显著低于db/+EPC-EVS。H3K9Ac染色质免疫沉淀测序(CHIP-Seq)结果进一步表明，db/db EPC-EVS降低了H3K9Ac在心脏内皮细胞血管生成、细胞存活和增殖基因中的水平。

研究发现，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)部分恢复了糖尿病EPC-EV损伤的H3K9Ac水平、内皮细胞管状形成和活性，并增强了细胞存活和增殖基因Pdgfd和Sox12的表达。此外，研究者观察到VPA治疗改善了db/db EPC介导的心肌梗死后心脏修复和功能。