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Theranostics: HDAC抑制剂可能用于恢复糖尿病内皮祖细胞和其他干细胞的功能

来源:生物谷原创 2022-06-16 16:24

心血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率,并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里,越来越多的临床前证据表明,骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。

血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率,并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里,越来越多的临床前证据表明,骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。这导致了基于EPC的自体心脏临床试验,这些试验虽然安全,但仅显示出适度的功能益处。

对于心肌梗死(MI)后的自体EPC和/或其他祖细胞为基础的治疗,其质量和功能潜能取决于其来源,并可能受到糖尿病引起的细胞功能障碍等现有共病的影响。以前的研究表明,高血糖是糖尿病的主要危险因素,会导致EPC功能障碍。临床证据进一步表明,从I型和II型糖尿病患者分离的EPC具有降低的动员和归巢、增殖和血管生成能力,这表明糖尿病/高血糖损害抑制了缺血性心脏损伤的EPC修复和血管生成功能。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673580/

近日,来自坦普尔大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Diabetes impairs cardioprotective function of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles via H3K9Ac inhibition”的文章,该研究发现揭示,糖尿病通过HDACs介导的H3K9Ac下调导致受体心脏内皮细胞血管生成、增殖和细胞生存基因的转录抑制,至少部分地损害了缺血心脏的EPC-EV修复功能。

糖尿病患者的心肌梗死(MI)会导致较高的死亡率和发病率。之前已经证明,骨髓内皮祖细胞(EPC)促进心脏新生血管和减轻缺血性损伤。最近,细胞外小泡(EVS)已成为调节干细胞治疗益处的主要旁分泌效应器。基于细胞的自体治疗的适度临床结果提示糖尿病导致EPC功能障碍,也可能反映其EV衍生品。

此外,研究表明,翻译后的组蛋白修饰促进了糖尿病引起的血管功能障碍。因此,研究者验证了糖尿病EPC-EVS可能通过调节内皮细胞(ECs)中的组蛋白修饰而失去损伤后心脏修复功能的假说。

研究者从非糖尿病(db/+)和糖尿病(db/db)小鼠分离的EPC的培养液中收集EV,并在体外检测它们对受体内皮细胞和心肌细胞的影响,以及它们在永久性结扎冠状动脉左前降支(LAD)和体内缺血/再灌注(I/R)心肌损伤中的修复作用。

与db/+EPC-EVS相比,db/db EPC-EVS促进内皮细胞和心肌细胞的凋亡,抑制内皮细胞的成管能力。在体内,与心肌梗死后db/+EPC-EV治疗相比,db/db EPC-EV治疗可抑制心功能,减少毛细血管密度,并增加纤维化。

此外,在I/R MI模型中,db/+EPC-EV介导的急性心肌保护在db/db EPC-EVS中消失,db/db EPC-EVS增加免疫细胞浸润、梗塞面积和血浆心肌肌钙蛋白-I。在机制上,db/db EPC-EVS处理的心脏内皮细胞组蛋白3赖氨酸9乙酰化(H3K9Ac)显著低于db/+EPC-EVS。H3K9Ac染色质免疫沉淀测序(CHIP-Seq)结果进一步表明,db/db EPC-EVS降低了H3K9Ac在心脏内皮细胞血管生成、细胞存活和增殖基因中的水平。

研究发现,组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)部分恢复了糖尿病EPC-EV损伤的H3K9Ac水平、内皮细胞管状形成和活性,并增强了细胞存活和增殖基因Pdgfd和Sox12的表达。此外,研究者观察到VPA治疗改善了db/db EPC介导的心肌梗死后心脏修复和功能

研究机制图

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673580/

综上所述,本研究报告了在两种不同的心脏损伤模型中,糖尿病损害了BM-EPC及其分泌的EV的治疗能力。研究者证明了一种新的调节机制,通过糖尿病EPC-EVS介导的HDAC介导的表观遗传学改变,介导受体细胞的功能抑制。

使用小分子抑制HDAC酶,VPA可以挽救H3K9Ac水平,从而部分逆转细胞/EV功能。这项研究提供了重要的启示,EPCs在糖尿病中表现出功能受损的ev,至少部分是通过HDAC介导的表观遗传机制。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Grace Huang et al. Diabetes impairs cardioprotective function of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles via H3K9Ac inhibition. Theranostics. 2022 May 21;12(9):4415-4430. doi: 10.7150/thno.70821.

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