Nat Neurosci：揭示Nf1基因突变破坏少突胶质细胞可塑性和运动学习

诸如1 型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）之类的神经遗传性疾病是由一个或多个基因中的缺陷引起的疾病，有时会导致认知和运动障碍。更好地了解这些疾病的神经基础以及它们如何影响运动和认知能力，有助于开发新的治疗策略。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学和华盛顿大学医学院的研究人员以小鼠为研究对象，旨在探究Nf1基因突变对少突胶质细胞可塑性的影响。他们的研究结构强有力地证实了Nf1基因突变会延迟少突胶质细胞（一种支持中枢神经系统发挥正常功能的胶质细胞）的发育，从而导致运动学习的中断。相关研究结果近期发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“Nf1 mutation disrupts activity-dependent oligodendroglial plasticity and motor learning in mice”。

论文通讯作者Yuan Pan、David H. Gutmann和Michelle Monje-Deisseroth指出，“这项研究始于近十年前，当时人们刚刚认识到一种称为少突胶质细胞的神经胶质细胞类型可以表现出神经元活动介导的（依赖经验的）可塑性，这种细胞类型可以形成髓鞘，即隔离轴突并调节神经信号传导速度的脂肪物质。当时，包括Monje-Deisseroth在内的几个研究团队的研究已表明，少突胶质前体细胞（oligodendroglial precursor cell, OPC）会对神经元的放电（活动）做出反应，这一过程支持了新的少突胶质细胞产生和髓鞘化的适应性变化。”

现有研究已发现少突胶质细胞可塑性支持大脑的健康运作，有助于学习、注意力和记忆。作为长期研究合作的一部分，斯坦福大学和华盛顿大学的 Gutmann 和Monje-Deisseroth实验室研究 NF1 神经遗传综合征背后的神经过程已有一段时间。

Pan、Gutmann和Monje-Deisseroth说，“NF1是一种由Nf1基因突变引起的神经遗传综合征。患有 NF1 的儿童和成人容易出现学习困难和胶质瘤（神经胶质瘤）。我们关于这种神经可塑性在健康大脑功能中的作用的发现提出了一个问题：少突胶质细胞可塑性是否会在NF1中受损，在这种疾病下，儿童往往会出现诸如运动学习之类的神经功能方面的缺陷，而这些神经功能依赖于少突胶质细胞可塑性。”

作为这项新研究的一部分，Gutmann、Monje-Deisseroth及其同事们试图确定 Nf1 基因突变是否以及如何导致少突胶质细胞可塑性失调。为此，他们分析了一系列新的基因工程小鼠品系，包括一些仅在少突胶质前体细胞中存在Nf1基因突变的品系，以及其他一些携带源自患者的生殖系Nf1基因突变的品系。

Pan、Gutmann和Monje-Deisseroth解释说，“我们使用光遗传学和复杂车轮测试（运动学习经验）来调节神经元活动，然后测量少突胶质细胞对神经元活动的反应。我们还使用复杂车轮测试来探究Nf1突变小鼠的运动学习情况，并使用细胞/分子方法来了解其内在机制。”

图片来自Nature Neuroscience, 2024, doi:10.1038/s41593-024-01654-y

这些作者发现Nf1基因突变损害了少突胶质前体细胞分化为成熟的髓鞘化少突胶质细胞的能力。这一观察结果可为了解NF1儿童运动障碍的根本原因提供有趣的启示。

首先，Pan、Gutmann、Monje 及其同事们发现在 Nf1 基因突变的小鼠中观察到的少突胶质前体细胞分化缺陷导致少突胶质细胞发育延迟。值得注意的是，这种模式与在NF1儿童大脑中观察到的模式一致，即髓鞘发育延迟。

Pan、Gutmann和Monje-Deisseroth说，“观察到的少突胶质细胞可塑性的丧失和相关的运动学习缺陷有助于解释为什么NF1儿童经常表现出学习困难。另一个令人惊讶的重要观察结果是，Nf1杂合突变小鼠表现出随机的局灶性少突胶质前体细胞高密度（focal OPC hyperdensities），这让人联想到在 NF1 儿童中发现的 T2 高密度（如今称为信号强度局灶区，简称FASI）。我们发现，这些少突胶质前体细胞高密度的位置和大小与运动学习的表现相关。”

这些作者的实验还证实一些（并非所有）NF1患者衍生的生殖系Nf1基因突变会在大脑中引起局灶性少突胶质前体细胞高密度。这些高密度反映了一种未被充分研究的信号通路被激活，未来的治疗方法可能会潜在地靶向该信号通路。

Pan、Gutmann和Monje补充说，“我们的发现让我们对NF1患者神经问题的诱因（少突胶质细胞可塑性）有了新的认识，并为新的治疗策略提供了令人兴奋的机会。我们下一步的研究将旨在了解如何通过靶向这项新研究中确定的候选靶标来挽救 NF1中的少突胶质细胞功能障碍。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yuan Pan et al. Nf1 mutation disrupts activity-dependent oligodendroglial plasticity and motor learning in mice. Nature Neuroscience, 2024, doi:10.1038/s41593-024-01654-y.