Nature：新研究揭示细胞修复溶酶体损伤新机制

在细胞中，溶酶体是一种通过回收细胞垃圾来促进长寿的细胞器。在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员首次描述了一种细胞修复受损溶酶体的途径。这些发现是理解和治疗由溶酶体泄漏驱动的年龄相关疾病的重要一步。相关研究结果于2022年9月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair”。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院细胞生物学的助理教授Jay Xiaojun Tan博士说，“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的一个标志，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这是一种普遍的溶酶体修复机制，我们将其命名为PITT（phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport, 磷脂肌醇引发的膜栓系和脂质运输）途径，以示对匹兹堡大学的赞扬。”

作为细胞的回收系统，溶酶体含有强大的消化酶，可降解分子废弃物。溶酶体中的消化酶被膜隔离开来，以免破坏细胞的其他部分。虽然溶酶体膜可能发生断裂，但健康的细胞会迅速修复这种损伤。为了进一步了解这一修复过程，Tan与论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院衰老研究所主任Toren Finkel医学博士合作。

首先，Tan通过实验破坏了实验室培养的细胞中的溶酶体，然后测量到达现场的蛋白。他发现一种名为PI4K2A的酶在几分钟内积聚在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。

Tan说，“PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，‘嘿，这里有一个问题’。这个警报系统然后招募了另一组叫做ORP的蛋白。”Tan解释说，ORP蛋白的工作方式就像系绳。该蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P结合，另一端与内质网结合，内质网是另一种参与蛋白和脂质合成的细胞器。

Finkel补充说，“内质网像一条毯子一样包裹着溶酶体。通常情况下，内质网和溶酶体几乎不互相接触，但是一旦溶酶体被破坏，我们发现它们在拥抱。”

通过这种拥抱，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的脂质被运输到溶酶体中，并帮助修补溶酶体膜上的损伤。磷脂酰丝氨酸还激活了一种叫做ATG2的蛋白，它就像一座桥梁，将其他脂质转移到溶酶体，这是这种新描述的PITT途径中最后的膜修复步骤。

无偏蛋白组学筛选发现pi4k2a介导的PtdIns4P信号快速修复溶酶体。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05164-4。

Finkel说，“这种修复系统的美妙之处在于，已知PITT途径的所有组成部分都存在，但它们不知道以这种顺序相互作用，或者起着发挥着修复溶酶体的功能。我相信这些发现将对正常衰老和年龄相关疾病产生许多影响。”

这些作者猜测在健康人中，溶酶体膜的小破损会通过PITT途径迅速修复。但是，如果损伤过于广泛或修复途径由于年龄或疾病受到损害，那么破损的溶酶体就会累积。在阿尔茨海默病中，从受损的溶酶体中渗出tau蛋白纤维是这种疾病进展的关键步骤。

当Tan剔除了编码该途径中的第一个酶---PI4K2A---的基因时，他发现tau蛋白纤维的扩散急剧增加，这表明PITT途径的缺陷可能有助于阿尔茨海默病产生。在未来的研究工作中，这些作者计划开发小鼠模型，以了解PITT途径是否能保护小鼠不患阿尔茨海默病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jay Xiaojun Tan et al. A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05164-4.