Nat Metabol：肠道菌的“救星分子”！这种代谢物能抑制炎症，还能改善血糖控制

在世界范围内，2型糖尿病已悄然成为一场不容忽视的公共健康危机。据统计，全球有超过5亿糖尿病患者，其中绝大多数为2型糖尿病，且发病率仍在持续攀升。传统治疗多聚焦于胰岛素和药物降糖，但近年来，“肠道菌群与代谢健康”成为研究热点，科学家们开始探索微生物如何影响我们的血糖和免疫系统。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Inhibition of IRAK4 by microbial trimethylamine blunts metabolic inflammation and ameliorates glycemic control”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究发现，一种由肠道细菌产生的代谢物—三甲胺（TMA）竟能阻断导致胰岛素抵抗的关键免疫通路，从而显著改善血糖控制，这不仅揭示了菌群与宿主之间复杂的“化学对话”，也为糖尿病防治提供了全新的思路。

TMA—从“代谢副产品”到“抗炎信号分子”

你可能听说过“三甲胺 N-氧化物（TMAO）”—这是一种与心血管疾病风险密切相关的代谢物，由肝脏将TMA氧化而成。但鲜为人知的是，它的“前体”TMA本身，却可能具有完全不同的生理角色。研究者发现，TMA能直接抑制一种名为IRAK4的蛋白激酶，该蛋白是免疫信号通路TLR4中的关键“警报器”。在高脂饮食等代谢压力下，IRAK4过度活化会触发持续的低度炎症，进而导致胰岛素抵抗和血糖失控。

而TMA就像一个“分子刹车”，结合并抑制IRAK4从而阻断炎症信号的传递，并能恢复胰岛素敏感性，这就解释了为什么在某些情况下，肠道菌群产生的TMA不仅无害，反而可能是一种保护性信号。

关键发现：TMA如何“灭火”与“调糖”？

（1）直接靶向IRAK4，抑制免疫过度激活。通过细胞实验、小鼠模型和分子筛选，研究团队证实TMA可直接与IRAK4结合，抑制其活性。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，补充TMA能显著减轻脂肪组织炎症，改善胰岛素敏感性，甚至提升对败血症休克的生存率。

（2）与TMAO“划清界限”。研究人员特别强调，TMA与它的氧化产物TMAO在代谢效应上截然不同。后者常被视为心血管风险的标志物，而TMA本身却显示出抗炎与代谢改善作用，这提醒我们，微生物代谢物的作用高度依赖于其在体内的转化路径与微环境。

（3）基因与药物验证通路。研究人员还发现，无论是通过基因敲除IRAK4，还是使用其化学抑制剂，都能模拟TMA带来的代谢改善效果；这说明，IRAK4本身是一个值得关注的糖尿病治疗靶点，而TMA则提供了一种天然的调控策略。

在为期8周的饮食干预后，胆碱补充能够纠正高脂饮食对葡萄糖稳态、胰岛素敏感性及炎症的负面影响

从“菌群信号”到“精准营养”

这项研究不仅是一次机制上的突破，更在理念上带来重要启示：1）重新理解“菌群代谢物”：肠道细菌不只是消化助手，更是重要的“化工厂”，其产物能直接调控人体免疫与代谢网络；2）为糖尿病治疗提供新靶点：IRAK4作为已被制药界关注的靶点，TMA的作用机制为其药物开发提供了新的生物学依据；3）推动“精准营养”发展：未来或许可通过膳食干预（如调节胆碱摄入）或益生菌/益生元策略，促进TMA的生成，从而辅助血糖管理。

研究者表示，他们过去总认为菌群代谢物多是有害信号，但这项研究翻转了这一叙事，TMA告诉他们，有些微生物分子其实在保护我们免受不良饮食的伤害。

从实验到餐桌，还有多远？

尽管这项研究令人振奋，但从实验室到临床应用仍有不少挑战：

（1）剂量与安全性：TMA在体内易被氧化为TMAO，如何维持其保护性形式、避免负面转化是关键。

（2）个体差异：不同人的菌群组成、饮食结构和代谢能力不同，TMA的效果可能存在差异。

（3）整体膳食模式：单纯补充某一成分远不如整体健康的饮食结构重要。均衡膳食、控制热量摄入仍是代谢健康的基石。

不过，这项研究无疑为糖尿病防治打开了一扇新窗：我们不仅可以通过药物和运动来控制血糖，还能借助“肠-脑-免疫轴”中的微生物信号，更温和、更系统地调节代谢健康。也许在不久的将来，“吃对食物，养好菌群”会成为糖尿病管理的重要一环。毕竟，最好的药物，有时就藏在我们的日常饮食与身体里的微生物伙伴中。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chilloux, J., Brial, F., Everard, A. et al. Inhibition of IRAK4 by microbial trimethylamine blunts metabolic inflammation and ameliorates glycemic control. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01413-8