体内iPS重编程，促进肝脏再生
来源：生物世界 2022-04-29 09:49
该研究表明，体内直接重编程技术在小鼠身上表现既安全又有效，我们可以在整个生命周期中使用这种方法来减缓正常衰老。
Altos Labs 公司圣地亚哥科学研究所所长 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授在 Cell 子刊 Cell Reports 发表了题为：In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration 的研究论文【1】。
哺乳动物无法像鱼类、蜥蜴、蝾螈那样有效地再生器官。但在这项研究中，研究团队通过在小鼠肝脏中瞬时诱导山中因子表达，对肝脏细胞进行 iPS 重编程，将肝脏细胞重置为更年轻的状态，从而加速肝脏组织再生，促进受损肝脏组织修复。
这项研究在修复受损肝脏细胞方面取得了长足进步，有望在将来拓展到更换整个肝脏器官，并有望开发出针对感染、癌症、遗传性肝病及非酒精性脂肪肝炎等疾病的新疗法。
生物衰老，不仅仅体现在外表和健康状况，还体现在体内的每一个细胞。简单来说，每个细胞都携带着一个分子时钟，记录时间的流逝，与年轻个体相比，老年个体身上分离出来的细胞在DNA上有不同的修饰标记——表观遗传印记。
2006年，日本京都大学山中伸弥教授在 Cell 期刊发表论文，发现将 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 这四种转录因子通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖，这四种转录因子也被称为“山中因子”。
在使用山中因子进行转化后，成熟的细胞的表观遗传标记也会被重置为更年轻时的模式，因此，科学家们尝试使用这种方法进行逆转衰老研究。
在这项研究中，研究团队在小鼠肝脏中测试了山中因子的功效。为了防止山中因子长期过度表达可能带来的细胞过度生长和癌变风险，研究团队使用了瞬时山中因子诱导方案，小鼠只接受一天的短时间治疗。然后，研究团队通过定期采集样本并密切监测肝脏细胞的后续分裂和活动。
监测结果显示，即使在九个月后（这已达到实验小鼠寿命的三分之一），仍没有一只老鼠有肿瘤。山中因子是一把双刃剑，既可以增强受损组织的细胞再生，也可能有潜在致癌风险。但这项研究显示，瞬时诱导方案效果良好，且没有观察到致癌等潜在副作用。
此外，该研究还有一个重要发现——Top2a 基因参与了肝细胞重编程和再生，该基因在山中因子治疗后一天高度活跃。Top2a 基因编码拓扑异构酶2a，这是一种有助于解开和重新连接 DNA 双链的酶。当抑制 Top2a 基因时，肝脏细胞重编程率降低了40倍，导致年轻细胞数量大大减少。Top2a 在整个过程中扮演的确切角色还需要进一步研究。
Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授是 Altos Labs 公司的圣地亚哥研究所所长，Altos Labs 正是基于山中因子诱导的细胞重编程进行抗衰老研究。
今年3月8日， Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授在 Nature 子刊 Nature Aging 发表论文【2】，通过通过短时间表达重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）对衰老小鼠进行体内重编程，恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长了早衰小鼠模型寿命。更重要的是，该研究还证实了长期重编程在延缓衰老方面优于短期重编程，且没有安全性问题。
该研究表明，体内直接重编程技术在小鼠身上表现既安全又有效，我们可以在整个生命周期中使用这种方法来减缓正常衰老。
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