同时获Nature Medicine刊发2篇论文！GKA获国际顶级医学期刊关注

Nature旗下专注生物医学领域的学术期刊Nature Medicine同时发表了两篇糖尿病创新药研发领先企业华领医药开发的全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的III期注册临床研究。

葡萄糖激酶（GK）作为人体葡萄糖代谢的关键酶，是葡萄糖调控的第一步，是人体血糖传感器，它的功能（表达和活性）受损会影响血糖稳态平衡的维持。有多项研究证实，2型糖尿病患者普遍存在GK损伤，这导致患者血糖失稳态，临床表现为血糖高、波动大、低血糖频发等。葡萄糖激酶激活剂（GKA）可以修复GK的功能，重塑血糖稳态的自主调节，从而恢复机体血糖稳态的平衡。

此次Nature Medicine刊登的两篇文章分别详细展示和描述了多格列艾汀单药（SEED研究）以及多格列艾汀联合二甲双胍（DAWN研究）治疗2型糖尿病的临床研究结果。其中，SEED研究论文第一作者为中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任朱大龙教授；DAWN研究论文第一作者为前中华医学会糖尿病学分会主任委员、现任亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院杨文英教授，共同通讯作者包括复旦大学附属中山医院内分泌科主任李小英教授和华领医药CEO、首席科学官陈力博士。

首登Nature子刊，GKA再获国际医学界关注

据悉，此次为Nature Medicine首次发表GKA这类创新型2型糖尿病药物的临床研究，也是该杂志首次同时发表两篇由中国研究者作为第一作者和通讯作者的新药III期研究。近年来，伴随全球范围内糖尿病患者持续增长，全球范围内糖尿病药治疗药物品种众多，但市面上已有降糖药的作用机制仍不能有效控制糖尿病的持续进展，GKA作为该领域的新靶点及拥有新治疗机制的药物获得的国际关注逐渐增多，此次华领医药两篇文章的发布也来自于Nature Medicine方主动约稿，侧面反应了GKA及多格列艾汀的创新性和突破性。此前，多格列艾汀的II期临床研究结果还曾于2018年发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌》杂志，获得国际糖尿病领域专家的关注[1]。

从国际层面上看，今年3月美国佛吉尼亚大学Rita Basu教授于Clinicaltrials发表了名为Effects of Modulators of Gluconeogenesis, Glycogenolysis and Glucokinase Activity的研究[2]，主要针对甘精胰岛素、二甲双胍以及由多格列艾汀，主要方向为研究糖异生、糖原分解和葡萄糖激酶激活剂对2型糖尿病患者内源性葡萄糖生成的影响，Rita Basu教授为国际知名内分泌研究专家，WHO糖尿病教育计划联合主任，美国弗吉尼亚大学医学系内分泌科终身教授，以及美国顶尖综合性医疗机构梅奥诊所临床研究伦理委员会主席。而早在2020年9月，国际内分泌专家、香港中文大学医学院教授、香港糖尿病与肥胖症研究所创始主任、曾获得美国糖尿病协会Harold Rifkin杰出国际服务奖的陈重娥教授也在Clinicaltrials上发布名为Effects of Dorzagliatin on 1st Phase Insulin and Beta-cell Glucose Sensitivity in Individuals With Recent-onset Type 2 Diabetes and Monogenic Diabetes的研究设计[3]，主要研究多格列艾汀对初发2型糖尿病患者和单基因糖尿病患者胰岛素首相分泌和β细胞葡萄糖敏感性的影响，根据美国糖尿病协会（ADA）科学年会的大会议程，该研究会在今年6月的ADA会议上进行口头报告。

多格列艾汀冲刺全球首个获批上市的葡萄糖激酶激活剂

纵观GKA诞生的20多年，罗氏、辉瑞、阿斯利康、默沙东等全球跨国企业相继投入研发，值得关注的是，多格列艾汀III期临床研究是首个以中国临床团队为主导，以中国受试者为研究对象完成的全球首创糖尿病新药临床研究。中国科学院院士陈凯先教授也在第一时间对两篇论文的发表表示了祝贺，并对多格列艾汀的临床应用表示了强烈期待，他指出，在众多跨国药企GKA研发停滞不前的情况下，多格列艾汀能够在国际探索竞争中脱颖而出，中国科学家、中国临床医生能够协作起来，突破国际难关并且发表多篇国际水平的论文影响重大，是中国药物研究能够在国际上发挥引领作用的新标志。

GKA研发历史（来源：华领医药官网）

在进展上，华领医药在去年3月向NMPA递交了多格列艾汀用于治疗T2D的新药上市申请，并于4月获得受理。此前在业绩发布会上华领也表示多格列艾汀审核处于冲刺阶段，公司正在全力配合NMPA的工作并争取尽快获得该药的新药上市批准。如多格列艾汀成功获批上市，赢家将会是中国乃至全球数以亿计的糖尿病患者。

根据Nature Medicine发表的两篇论文，多格列艾汀的两项研究均表明在对两类2型糖尿病患者的治疗过程中，通过修复葡萄糖激酶（GK）的葡萄糖传感器功能缺陷，多格列艾汀能够持续、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血红蛋白，显著降低餐后两小时血糖，具有良好的安全性和耐受性，在无低血糖条件下血糖达标率高，具有良好的安全性和耐受性，可以持续改善β细胞功能和降低胰岛素抵抗。其中，SEED研究主要结论包括：

疗效显著并长期持续：

24周糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂组(p<0.001)

24周糖化血红蛋白达标率为42.5%，显著高于安慰剂组(p<0.001)

显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加3.28

24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.33mmol/L

24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.33mmol/L

52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定

耐受性和安全性良好：

24周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件

52周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件

52周内无药物相关的严重不良事件

DAWN研究主要结论包括：

疗效显著并长期持续：

24周糖化血红蛋白相对基线降低1.02%，显著优于安慰剂组(p<0.0001)

24周糖化血红蛋白达标率44.4%, 显著高于安慰剂组10.7%(p<0.0001)

显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加2.43

24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.48mmol/L

24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.38mmol/L

52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定

耐受性和安全性良好：

24周内低血糖（<3mmol/L）发生率<1%，无严重低血糖事件

52周内低血糖（<3mmol/L）发生率<1%，无严重低血糖事件

52周无药物相关的严重不良事件

参考文献：

[1] Zhu, D. L. et al. Dorzagliatin monotherapy inChinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 6,627–636 (2018).

[2] Effects of Modulators of Gluconeogenesis,Glycogenolysis and Glucokinase Activity：www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05098470?term=dorzagliatin&draw=2&rank=6

[3] Effects of Dorzagliatin on 1st Phase Insulinand Beta-cell Glucose Sensitivity in Individuals With Recent-onset Type 2Diabetes and Monogenic Diabetes：clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04531631