JCI：唐晓芳等揭示内质网膜蛋白复合体调控肺表面活性蛋白C突变体SP-C(I73T)的转运并可作为间质性肺病的潜在治疗靶点
来源：生物探索 2024-11-07 11:10
研究人员提出SFTPCI73T突变的主要致病机制：SP-C(I73T)突变蛋白在EMC3的参与调控下被错误地运输并累积在细胞膜处，从而破坏了AT2细胞内囊泡运输途径并造成线粒体功能障碍。
Jeffrey A. Whitsett团队与粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）/复旦大学的唐晓芳团队合作在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为EMC3 regulates trafficking and pulmonary toxicity of the SFTPCI73T mutation associated with interstitial lung disease的研究论文，揭示了EMC复合体关键亚基EMC3调控AT2细胞中SP-C(I73T)突变蛋白的异常转运及相关的AT2细胞毒性损伤，进而导致间质性肺病发生的作用机制，并为SFTPCI73T突变相关的间质性肺疾病提供了潜在的治疗靶点。
在本研究中，研究人员建立了一种新的SftpcI73T敲入小鼠模型，并通过对I73T突变小鼠肺部的形态学、生化和蛋白质组学分析证明该模型表现出一系列与SFTPCI73T间质性肺病相关的病理缺陷，包括SP-C (I73T) 前体蛋白的错误加工、异常运输和在细胞膜上的大量积累，以及肺泡结构简化等。
基于团队前期对肺发育中EMC3功能的研究工作，研究人员进一步研究了EMC3缺失对SftpcI73T敲入小鼠的影响。在新生与成年的突变小鼠肺部AT2细胞内特异性敲除EMC3后，突变小鼠的肺部结构与生理功能都得到了极大改善。同时，虽然EMC3缺失并不一定影响SP-C (I73T) 前体蛋白的错误加工和整体蛋白水平，但是SP-C (I73T) 前体蛋白在细胞膜上的异常积累大大减少。通过整合蛋白质组学分析以及细胞能量代谢检测结果，研究人员提出SFTPCI73T突变的主要致病机制：SP-C(I73T)突变蛋白在EMC3的参与调控下被错误地运输并累积在细胞膜处，从而破坏了AT2细胞内囊泡运输途径并造成线粒体功能障碍。
为进一步研究EMC3的调控作用及挖掘间质性肺病治疗靶点，研究人员借助亲和纯化-质谱筛选了EMC3相互作用的蛋白分子并鉴定出AT2细胞中EMC3的一种主要互作蛋白，VCP（Valosin Containing Protein）。
除突变小鼠模型外，研究人员还利用SFTPCI73T患者特异性iPSCs（I73T/Td）及其经过基因校正的对照iPSCs（WT/Td）分别诱导分化为AT2细胞作为体外模型进一步研究EMC3/VCP缺失对SP-C (I73T) 的影响。结果显示，抑制EMC3表达或靶向VCP的小分子抑制剂CB5083处理均可有效改善突变蛋白的异常转运与线粒体功能障碍等病理表现，同时将患者AT2细胞形成的实心球状结构恢复到对照 AT2细胞类似的单层肺泡球形态。本研究不仅为间质性肺病的分子机制提供了新的思路，也为预防和治疗SFTPCI73T相关间质性肺病提供了新的靶点。
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