突破！科学家成功绘制出了癌症化疗疗效的动态学图谱

2019年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --化疗通常会通过诱导DNA损伤引发细胞死亡来发挥作用，然而，有些癌细胞并不会因化疗而死亡，其会进入非活动状态，俗称为衰老阶段（senescence），在该状态下，其仍有活性但却停止了永久分裂。尽管正常细胞的衰老会驱动细胞衰老以及组织退化，但癌症疗法诱导的衰老却与患者积极的临床预后结果直接相关。理解驱动肿瘤细胞衰老发生的因子或许能帮助研究人员开发出新型抗癌疗法；日前一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，研究者Hsu等人就阐明了如何控制化疗诱导癌细胞进入衰老的过程。

图片来源：Hsu et al

尽管如今研究人员在阐明驱动细胞衰老的因子上取得了很多进展，但却并不是非常清楚引发细胞衰老的过程，如今越来越多的研究证据表明，调节细胞进入衰老的过程非常复杂，仅仅与诱发细胞命运相关的因素的存在本身或许并不足以为细胞衰老提供一个开关。

蛋白质p21因其能通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶复合体来阻断细胞分裂而被研究者熟知，如果发生DNA损伤的话，p21的活性就会抑制细胞分裂和生长，从而就能为细胞DNA修复留出时间并抑制这类损害产生的灾难性后果。有研究证据表明，p21能够在化疗过程中诱导细胞衰老，然而与此相互矛盾的是，有些研究却表明，p21能在化疗后促进癌细胞发生分裂，关于上述不一致的一种可能性解释就是，化疗后p21的丰度和动态学变化在决定癌细胞衰老或分裂上扮演着关键的角色。

为了检测这种说法，研究者Hsu及其同事开发了一种显微镜系统来对数千个单一培养的人类肺癌细胞和结肠癌细胞进行研究，这些细胞均利用损伤DNA的化疗药物进行了处理；研究者表示，他们能通过标记荧光蛋白来监测p21的丰度，同时还能够追踪细胞周期多个阶段的进展，此前研究结果表明，高水平的p21总是会导致细胞生长或衰老；而这项研究中研究人员却阐明了p21的水平与细胞命运之间的关联，研究者Hsu说道，如果化疗导致最初p21的水平上升，随后下降到较低水平的话，就会诱发细胞分裂而不是衰老。药物疗法后进入衰老状态的癌细胞中p21的水平较低，其随后就会上升到较高水平。

研究者表示，这或许是增殖的适居带（Goldilocks Zone），即化疗后p21的水平正合适能够促进肿瘤细胞分裂，那么p21的动态变化是以什么方式来控制细胞命运的呢？如果在DNA复制发生时给予细胞化疗药物的话就会损伤癌细胞的DNA，因此我们可以预测到，在DNA复制期间给予化疗药物的细胞将具有比在DNA复制发生之前处理的细胞更高水平的p21；然而，令人惊讶的是，Hsu等人发现，在DNA复制过程中处理的细胞携带有高水平的DNA损伤，但p21的水平较低，而p21的水平会随着时间延续而不断增加；相比之下，DNA复制前给予药物处理会导致p21表达的水平快速上升，随后会恢复到低水平或进一步上升，当然，这取决于单一细胞。

那么经历药物诱导的DNA损伤的癌细胞如何恢复到拥有较低水平的p21并重新获得分裂的能力呢？研究者提出了一种模型，其能将p21表达的动态化调节与DNA损伤水平相结合，化疗后的细胞命运会展现出一种称为双稳定的细胞特性。在这种情况下，当处于DNA复制之前的细胞周期阶段时，若细胞表达了中间水平的p21并因化疗在识别DNA损伤的信号中发生较小波动的话，这种波动或许就会促进p21表达的上升或下降，从而驱动细胞进入衰老或分裂状态。

然而，当细胞经历DNA复制时，DNA损伤的信号会高于细胞周期阶段（因为DNA复制过程中会发生错误），只有略微增加p21的水平就足以建立诱发细胞衰老的高水平p21稳态；因此“适居带”是由p21和DNA损伤的水平来定义的，同时其还能够确定化疗后细胞是否会发生分裂，为了评估该研究的临床相关性，研究人员还需要详细检查化疗期间p21动态学变化的剂量和药物依赖性状况。

相关研究结果提出了一种可能性，即在特定细胞周期阶段靶向作用癌细胞或许就能在对化疗的细胞应答中产生主要差异，在DNA复制期间或复制后不久靶向作用的细胞或许更易于进入衰老阶段，研究人员还需要进一步研究这种模型；然而，鉴于肿瘤中常常含有细胞周期阶段不同的细胞混合体，因此在临床中采用这种方法或许会给研究者带来一定挑战，解决该问题的一个策略就是将细胞引导到特殊的细胞周期阶段，即化疗效果最佳的阶段，研究者发现，如果利用诱发DNA复制的小分子来处理癌细胞的话，化疗后细胞衰老的就会更加频繁。

此外，研究者面临的另外一个挑战就是识别患者化疗后的最佳效果，虽然衰老可能是某些特定肿瘤的理想反应，但其它更容易因细胞损伤而死亡的肿瘤可能会通过诱导细胞死亡有效治疗，而并非通过诱导细胞衰老来治疗。最后研究者Hsu表示，本文研究或为理解化疗后控制癌细胞命运的分子机制提供了新的思路，后期他们还需要进行更为深入的研究来优化并扩大抗癌药物制剂的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Campisi J， d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence： when bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep；8(9)：729-40.

【2】Campisi J. Aging， cellular senescence， and cancer. Annu Rev Physiol. 2013；75：685-705. doi： 10.1146/annurev-physiol-030212-183653. Epub 2012 Nov 8.

【3】Ewald JA， Desotelle JA， Wilding G， et al. Therapy-induced senescence in cancer. J Natl Cancer Inst. 2010 Oct 20；102(20)：1536-46. doi：10.1093/jnci/djq364. Epub 2010 Sep 21.

【4】Hsu CH， Altschuler SJ， Wu LF. Patterns of Early p21 Dynamics Determine Proliferation-Senescence Cell Fate after Chemotherapy. Cell. 2019 Jul 11；178(2)：361-373.e12. doi： 10.1016/j.cell.2019.05.041. Epub 2019 Jun 13.

【5】d'Adda di Fagagna F. Living on a break： cellular senescence as a DNA-damage response. Nat Rev Cancer. 2008 Jul；8(7)：512-22. doi： 10.1038/nrc2440.

【6】Fitzgerald AL， Osman AA， Xie TX， et al. Reactive oxygen species and p21Waf1/Cip1 are both essential for p53-mediated senescence of head and neck cancer cells. Cell Death Dis. 2015 Mar 12；6：e1678. doi： 10.1038/cddis.2015.44.

【7】Abbas T， Dutta A. p21 in cancer： intricate networks and multiple activities. Nat Rev Cancer. 2009 Jun；9(6)：400-14. doi： 10.1038/nrc2657.

【8】Potter AJ， Gollahon KA， Palanca BJ， et al. Flow cytometric analysis of the cell cycle phase specificity of DNA damage induced by radiation， hydrogen peroxide and doxorubicin. Carcinogenesis. 2002 Mar；23(3)：389-401.

【9】Yunpeng Liu & Michael T. Hemann， A dynamic view of chemotherapy effectiveness， Nature 572， 321-322 (2019) doi：10.1038/d41586-019-02336-7