“甜蜜的死亡”：果糖作为一种新陈代谢毒素，以肠道-肝轴为靶点

葡萄糖和果糖是密切相关的单糖，但果糖与代谢性疾病的关系更为密切。直到20世纪60年代，果糖的主要饮食来源是水果，但随后，高果糖玉米糖浆(HFCS)成为西方饮食的主要组成部分。HFCS的指数增长与肥胖和2型糖尿病的发病率增加相关，但这些代谢性疾病与果糖之间的机制联系仍然薄弱。

虽然膳食果糖被认为只在肝脏中代谢，但有证据表明，它也在小肠中代谢，并导致肠上皮屏障恶化。除了遗传性果糖不耐受的临床表现外，这些发现表明，除了果糖对肝脏代谢的直接影响外，肠-肝轴在果糖代谢和病理学中也起着关键作用。在这里，作者总结了果糖生物学和病理学的最新研究，并讨论了预防和治疗与高果糖摄入相关疾病的新机遇。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.004

葡萄糖是动物体内主要的循环碳水化合物，而蔗糖，一种由葡萄糖和果糖组成的双糖，是植物体内主要的循环碳水化合物。果糖是我们饮食的基本成分，长期以来，它被认为是中性的，甚至是有益的。尽管如此，精制糖的过度消费，尤其是高果糖玉米糖浆 (HFCS)，越来越被认为是导致无数所谓的生活方式疾病发病率不断上升的主要原因。尽管高果糖玉米糖浆已经在几个国家被禁止，但它仍然占美国热量甜味剂的大约40%。与蔗糖中的果糖和葡萄糖的等摩尔混合物不同，半人工 HFCS 含有比葡萄糖多 25% - 50% 的果糖。西方饮食中含糖量的大幅增加在很大程度上是由于含糖饮料，不仅是苏打水，还有果汁和运动饮料。平均而言，这类饮料贡献了每日卡路里摄入量的5%，在美国，三分之二的儿童每天至少饮用一种这类饮料。

最近，人们还认为果糖通过肝脏特异性机制刺激肝骨增生。几年前，Johnson及其同事提出，胃肠道中的KHK可能促进马和人类的脂肪性肝炎。通过在小鼠肠道和/或肝脏中特异性消融KHK来验证这一假设。有趣的是，肠道特异性KHK缺失会影响糖的摄入和偏好，导致对果糖的厌恶反应。这些最近的结果与之前在全体A和C亚型khk缺陷小鼠中观察到的结果一致，这些小鼠与野生型小鼠不同，没有表现出对含果糖的偏好。然而，关键的是，肠道特异性的KHK缺失并不能预防肝骨增生。相反，肝细胞特异性KHK消融可以预防肝骨增生和代谢性疾病。

包括作者在内的几个实验室最近的研究也表明，果糖通过肠-肝轴影响肝骨质疏松症，这是一个生理回路，肠道微生物群和/或它们的产物通过门静脉循环到达肝脏，引发炎症反应，改变肝脏代谢。虽然果糖通过肠道和肝脏之间的联系引起的肝脏病理似乎是一个相对较新的概念，但这种生理联系已经为人所知一段时间了。1969年，Blendis和同事首次描述了腹腔轴及其对肝脏疾病的影响。

这并不奇怪，因为肠道和肝脏是通过门脉循环连接的，门脉循环将消化的食物和分解的细菌成分排入肝脏。肠道影响肝脏疾病的概念得到了以下观察结果的支持: (1)肝脏是结肠癌转移的原发部位;(2)脂肪性肝炎常在空肠回肠旁路和短肠综合征患者中发生;(3)许多病毒性、细菌性、真菌性和寄生虫病影响肠道、肝脏和胆道。在2006年发表的一篇关键论文中，Gordon和他的同事确定肠道微生物群是肥胖相关代谢疾病病因的关键因素。通过这一观察，肠道微生物群成为肠-肝轴的一部分，并成为众多影响肝脏的代谢性疾病的治疗靶点。此外，肝骨增生症和NAFLD是炎症性肠病的常见并存病。

果糖通过肠-肝轴诱导的肝骨化病的机制概要

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.004

越来越明显，过度饮用含糖饮料和高果糖玉米糖浆导致了代谢疾病，如T2D、NASH、CVD和某些癌症的发病率不断上升。尽管潜在的机制刚刚被阐明并且小动物模型的相关性正在争论中，但果糖引起的肝脏疾病显然依赖于多组分致病级联反应。

虽然肝脂代谢的改变是这一级联反应的终点，但最近的证据强调了果糖诱导的胃肠道生理改变的重要性，包括屏障恶化和生态失调。认识到果糖诱导的NAFLD-NASH中的微生物群、肠道屏障破坏和全身炎症的重要性，为这些常见但难以治疗的生活方式相关疾病的新的治疗干预打开了大门。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mark A. Febbraio et al. ‘‘Sweet death’’: Fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis. Cell Metab 2021 Sep 30;S1550-4131(21)00423-X. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.004.