EMBO J：科学家有望在低氧环境下靶向作用癌细胞的生存能力

对慢性缺氧的适应是通过蛋白质表达的改变来实现的，其通常会受到缺氧诱导因子1α（HIF1α）的控制，且对于癌细胞的生存是非常必要的。然而，在HIF1α所介导的转录程序完全建立之前，促使癌细胞适应早期缺氧环境背后的分子机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志The EMBO Journal上题为“Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation and cell survival in early hypoxia”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞在缺氧后的最初几个小时里是如何存活的，相关研究发现有望有一天帮助预防癌症对治疗产生耐受性。

细胞对氧气的主要用途就是产生能量，当氧气供应水平不足时，大多数细胞就能存活下来，因为其能通过改变所产生蛋白质的水平，从而适应环境，并通过与在正常氧气水平下的不同过程来产生能量，这或许是通过HIF1α蛋白来协调，其能开启基因的活性。尽管随着氧气供应水平的降低，HIF1α的水平会增加，但对于相关基因要产生蛋白质而言需要大概24小时，这就会使得细胞暴露在一段时间的低氧状态下，且并没有明显的机制能维持能量的产生。

通过研究癌细胞如何利用营养物质，研究人员发现，在剥夺氧气的三个小时内，称之为糖酵解（glycolysis，分解葡萄糖产生能量）的过程就会增加。当细胞长期暴露于低氧状态下时，HIF1α就会驱动糖酵解水平增加，然而当研究人员对细胞进行遗传性修饰来阻断制造HIF1α并剥夺氧气时，糖酵解过程仍然会增加，这就表明，当发生缺氧后就会出现其它因子也会支持糖酵解的增加。

糖酵解的速度是由NAD+的水平所控制的，NAD+是一种在细胞中发现对于这一过程非常必要的小分子，研究人员发现，名为LDHA和GOT1的两种酶类必须协同作用才能产生足够的NAD+从而促进糖酵解过程，LDHA和GOT1通常存在于正常的氧气条件下，因为这项研究强调了其在低氧状态下的储备过程，这就意味着，一个生活在正常氧气条件的细胞已经做好了准备，其并不需要制造任何新的东西，并且随时准备应对环境中氧气水平的下降。

科学家有望在低氧环境下靶向作用癌细胞的生存能力

图片来源：The EMBO Journal (2024). DOI:10.1038/s44318-024-00065-w

有意思的是，研究者发现，GOT1的活性能通过一种特殊机制帮助HIF1α积累，因此，除了在短时间内支持糖酵解过程外，GOT1还会通过确保强大的HIF1α活性来影响细胞对氧气限制的长期适应；由于对疗法耐受的癌细胞很有可能会在肿瘤深处且无法获得血液供给，因此无法获得氧气，因此研究人员指出，抑制LDHA和GOT1或能通过阻断其产生能量的能力来靶向作用这些难以抵达的癌细胞。

研究人员通过阻断LDHA和GOT1的作用验证了这一想法，结果发现，相比在正常氧气水平下，抑制这些酶类（或单独靶向作用一种酶类）或能在低氧水平下更有效地杀死癌细胞；这就强调了LDHA和GOT1或能作为开发新型疗法的潜在靶点，尤其是因为正常氧气供应的细胞（包括非癌变细胞）并不会受到影响，因为其并不需要这些酶类。

研究者Dimitrios Anastasiou表示，癌症疗法的一个主要问题就是如何特异性地靶向作用癌细胞同时又避免损伤健康细胞，通常研究人员会通过研究细胞如何适应慢性压力来研究这一问题，但相反的是，我们观察的是由于环境改变细胞所产生的急性需求，而且本文研究还强调了癌细胞在缺氧的最初几个小时内的弱点。我们可以将其看作是一个经典的供需问题，即在低氧条件下，癌细胞要比在正常氧气条件下对LDHA和GOT1的需要更多，而通过阻断缺氧细胞中的这些酶类的功能，我们就有望在细胞适应低氧状态并变得难以抵达或对疗法产生耐受性之前靶向作用这些细胞。

综上，本文研究结果表明，在正常氧气水平下，多种酶类系统能将细胞维持在启动状态从而在氧气限制的条件下支持糖酵解过程的增加和HIF1α的稳定，直到需要更多时间的其它适应性过程完全建立起来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fiona Grimm,Agustín Asuaje,Aakriti Jain, et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia，The EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w